WOREE 综合征

WOREE 综合征又称 WWOX 相关癫痫性脑病或发育性与癫痫性脑病 28 型，是一种由 WWOX 双等位基因功能缺失变异引起的常染色体隐性疾病，特征为婴儿期起病的药物难治性癫痫、严重全面发育迟缓、肌张力低下、共济失调与早逝。

WWOX 编码一种含 WW 结构域的氧化还原酶，最初作为抑癌基因被研究，同时也是神经元迁移、髓鞘化与抑制性中间神经元发育所必需，因此其缺失同时产生发育性与癫痫性表型。

本病位于 WWOX 相关谱系的严重端，与较轻的常染色体隐性脊髓小脑共济失调 12 型相对，同一基因可依双等位变异的位点与类型产生两种表型之一。

Terminology and classification

• WOREE 是 WWOX 相关癫痫性脑病的缩写，同一实体在 OMIM 与癫痫文献中也被编为发育性与癫痫性脑病 28 型（DEE28）及早期婴儿癫痫性脑病 28 型（EIEE28）。
• Orphanet 以 ORPHA:708171 收录本病，名称为面部畸形-胼胝体发育不全-婴儿癫痫性脑病，MONDO 使用 MONDO:0014533、OMIM 使用 616211 指称同一表型。
• 它被归类为发育性与癫痫性脑病，这一类群认为癫痫活动本身在潜在遗传病变之外进一步促成发育损害。
• 较轻的对应疾病是常染色体隐性脊髓小脑共济失调 12 型（SCAR12），同样由 WWOX 双等位变异引起，但表现为儿童期较晚出现的共济失调与癫痫，生存情况较好。
• 部分双等位携带者还表现性发育差异表型，因此该基因具有多效性，癫痫综合征只是临床谱的一部分。
• 主要鉴别对象为 Dravet 综合征、West 综合征、STXBP1 脑病、KCNQ2 脑病、CDKL5 缺陷与 MECP2 相关疾病，各自由发作起病年龄、电临床模式、基因与遗传方式区分。

History

• WWOX 于 1990 年代末作为跨越常见脆性位点 FRA16D 的候选抑癌基因被克隆，此后十余年间其临床关注仅限于肿瘤生物学。
• WWOX 双等位变异于 2014 年首次与常染色体隐性脊髓小脑共济失调 12 型关联，随着外显子组测序进入儿科神经病学，严重得多的癫痫性脑病表型在此后数年才被认识。
• 2019 年一项国际综述新增 20 例来自 18 个无关家系的 WOREE 综合征患者，并建立基因型-表型关联，包括截短变异与缺失通常导致谱系严重端。
• 2021 年一项综合概述汇总了 56 例已报告 WOREE 患者与 6 例 SCAR12 患者，建立了最大的 WWOX 致病变异目录，并强调尚无疾病特异性治疗。
• 至 2023 年已发表病例增至约 60 例，2024 年一例随访 40 余年的成人报告显示存活超过幼儿期是可能的，且表型较最早报告更具异质性。
• 2021 年利用患者来源诱导多能干细胞与 CRISPR 工程脑类器官的实验工作提供了首个 WOREE 人类细胞模型，使研究从描述性遗传学转向基于机制的治疗。

Epidemiology

• 2021 年综合综述仅报告 56 例患者，至 2023 年文献总计约 60 例，使 WOREE 成为最罕见的单基因癫痫性脑病之一。
• 2019 年系列新增来自 18 个无关家系的 20 例患者，该比例反映报告人群中近亲婚配与纯合变异比例较高。
• 起病通常在生后第一年内，且常在前数月，因此 WOREE 被归类为早期婴儿癫痫性脑病而非儿童期起病癫痫。
• 重症病例的早逝多发生于 2 至 4 岁，通常死于难治性癫痫、误吸、呼吸道感染或中枢性低通气，而非单一可识别病因。
• 生存期并非一律短暂：2024 年随访 40 余年的成人病例表明，部分复合杂合或低功能基因型可允许患者在严重残疾状态下存活至成年。
• 患病儿童同胞的再发风险为 25%，近亲婚配家系中风险更高，因为携带者父母可能共享同一祖先变异。
• 本病在世界范围内报告，无单一奠基者人群，但已发表队列富含来自北非、中东与南亚的近亲婚配家系，使观察到的变异谱存在偏倚。
• 病例发现依赖儿科癫痫队列中的外显子组或基因组测序，且许多病例在检测前死亡，因此已发表患病率可能低估真实发病率。

Pathophysiology

• 双等位功能缺失变异使 WWOX 蛋白丧失或严重减少，严重程度大体与残余蛋白量相关，完全缺失基因型产生 WOREE 表型，低功能等位基因产生 SCAR12 或中间型。
• WWOX 含两个介导蛋白相互作用的 N 端 WW 结构域与一个短链脱氢酶/还原酶结构域，这些结构域的丧失扰乱神经元中的转录调控与氧化还原信号。
• WWOX 调控神经元迁移与皮层分层，在小鼠皮层中敲低或缺失可产生异位神经元、树突分支受损与皮层变薄，与患者所见小头畸形一致。
• WWOX 缺失减少海马 GABA 能抑制性中间神经元并激活小胶质细胞与星形胶质细胞，为难治性发作与小鼠模型中描述的神经炎症提供合理解释。
• WWOX 还调控髓鞘化所需基因，小鼠神经元 Wwox 缺失在癫痫之外还造成髓鞘缺陷，这可能解释患者影像所见的白质改变与胼胝体发育不全。
• 该基因是抑癌基因与类固醇代谢调节因子，因此双等位携带者除神经表型外还可表现内分泌与性发育特征。

Clinical features

• 癫痫发作始于生后前数月，通常药物难治，可出现癫痫性痉挛、强直发作、肌阵挛发作、局灶性发作与非典型失神的不同组合。
• 脑电图通常显示多灶性癫痫样放电、背景慢化，部分婴儿出现高峰节律紊乱型图形并随时间演变为更紊乱的波形。
• 全面发育迟缓严重，累及运动、语言与社交领域，多数儿童从未获得独立行走或有意义的表达性言语。
• 神经系统检查显示中轴性肌张力低下、部分患者四肢肌张力增高、共济失调、视觉追踪差、小头畸形，存活较久者出现痉挛与脊柱侧弯。
• 头颅磁共振成像显示脑萎缩、髓鞘化延迟、胼胝体变薄，部分病例有小脑蚓部发育不全或脑室周围白质改变。
• 喂养困难、胃食管反流、误吸、反复呼吸道感染、睡眠障碍与自主神经不稳定常见，是重症婴儿死亡的主要直接原因。

Diagnosis

• 当婴儿在生后前数月出现药物难治性癫痫、严重发育迟缓、肌张力低下与小头畸形，尤其影像显示脑萎缩或胼胝体发育不全时应怀疑本病。
• 一线遗传检测为外显子组或基因组测序，并同步使用染色体微阵列检出测序可能遗漏的基因内或全基因缺失。
• 在遗传结果回报前，脑电图与长程视频脑电监测可刻画发作类型，并将 WOREE 与 Dravet 综合征、West 综合征及其他早期婴儿脑病区分。
• 诊断时需行头颅磁共振成像记录萎缩、髓鞘化延迟与畸形，出现发育倒退或新神经体征时复查影像有价值。
• 父母检测可确认两个变异为反式或顺式构型，这一点很重要，因为顺式双变异不致病，且再发咨询取决于携带状态。
• 鉴别诊断包括 Dravet 综合征、West 综合征、STXBP1 脑病、KCNQ2 脑病、CDKL5 缺陷、MECP2 相关疾病与较轻的 SCAR12 表型，各自由发作起病、影像模式、基因与遗传方式区分。
• 当先前患儿已确定两个致病变异时可进行产前诊断，亲属携带者检测有助于近亲婚配家庭的生育规划。

Management

• 诊疗由儿科神经科与姑息治疗团队提供，并纳入消化科、呼吸科、骨科、营养、物理治疗与医学遗传学意见，因为本病累及多器官系统。
• 癫痫以丙戊酸、氯巴占、左乙拉西坦或托吡酯等广谱抗癫痫药物常联合治疗，但完全无发作罕见，目标是减轻发作负担与痛苦。
• 部分药物难治性发作婴儿使用生酮饮食，个别病例尝试过大麻二酚，但两者均未在 WOREE 专门试验中评估。
• 喂养支持包括增稠、抗反流治疗以及误吸风险高时的鼻胃管或胃造瘘喂养，因生长迟缓常见，每次住院均应复核营养状态。
• 呼吸监测包括误吸防护、气道清除、疫苗接种与感染早期治疗，部分儿童因中枢性低通气或阻塞事件需要无创通气。
• 痉挛、脊柱侧弯与挛缩以物理治疗、体位摆放、矫形器及部分病例的肉毒毒素或骨科手术管理，目标为舒适与照护便利而非独立行走。
• 姑息治疗应尽早引入而非仅在生命末期，因为在早期死亡率高的疾病中，预先照护规划、症状控制与家庭支持是生活质量的核心。
• 遗传咨询说明 25% 的再发风险、反式与顺式变异的区别、产前诊断的可及性，以及为考虑婚姻或生育的亲属提供携带者检测的选择。
• 经典无效基因型预后差，通常于幼儿期死亡，但 2024 年报告的成人病例表明咨询应承认少数患者可在严重残疾下存活，而不应将诊断描述为一律致命。

Research and controversies

• WWOX 相关癫痫主要是通道病、髓鞘疾病还是神经发育迁移缺陷尚未解决，答案将决定抗癫痫药物、髓鞘导向治疗或基因替代哪种策略最合理。
• 2021 年由患者细胞与 CRISPR 编辑干细胞衍生的脑类器官再现了早期发育缺陷，提供了规避小鼠模型局限的人类药物筛选平台。
• 基因替代在原理上具有吸引力，因为机制为功能丧失，但脑体积大、WWOX 基因大且需在不可逆发育损害前递送，因此临床转化仍遥远。
• 通过新生儿或婴儿癫痫测序实现早期诊断能否改善生存尚不清楚，因为尚无疾病修饰治疗，早期诊断主要改变姑息与生育规划而非结局。
• 需要国际登记与自然史研究来确定基因型特异性生存并识别可能适合针对残余蛋白功能治疗的低功能等位基因。