Van Buchem 病

Van Buchem 病又称弥漫性骨皮质增厚症，是一种由 SOST 下游纯合缺失导致硬化素生成丧失的常染色体隐性硬化性骨发育不良，引起颅骨、下颌骨、锁骨、肋骨与长骨骨干进行性增厚。

过度生长的骨使颅神经孔与椎管变窄，因此主要并发症为听力损失、面神经麻痹、三叉神经痛、视神经萎缩、颅内压升高、牙列拥挤与椎管狭窄，而非骨折。

与由 SOST 编码区功能缺失变异引起、表现为高身材伴并指与指甲发育不良的硬化性骨化病不同，Van Buchem 病患者身高与四肢基本正常，主要依靠其调控区缺失与较轻的肢体表型加以区分。

Terminology and classification

该名称纪念荷兰医生 Frans van Buchem，他于 1955 年描述了来自原须德海岛屿 Urk 同一家系的两名患者，描述性术语弥漫性骨皮质增厚症强调构成影像学定义的全弥漫性骨皮质增厚。
它被归类为颅管型骨肥厚，这一硬化性骨发育不良组还包括硬化性骨化病、颅骨干骺端发育不良、Camurati-Engelmann 病与 LRP5 相关高骨量疾病。
ICD-10 将本病编码为 M89.8（骨的其他特指疾患），ICD-11 将其列于 LD24.1Y，而 Orphanet 使用 ORPHA:3416、MONDO 使用 MONDO:0009395 指称同一实体。
其他交叉引用包括表型 OMIM 239100、LRP5 的 OMIM 144750、UMLS C0432272 与 GARD 2833，两个 OMIM 编号不可混用，因为 239100 指 Van Buchem 病而 144750 指一个组成基因。
2019 年遗传性骨骼疾病命名与分类修订版将本病列入硬化性骨发育不良，并在致病病变层面而非仅凭临床表象将其与硬化性骨化病分开。
最不能漏诊的实体是硬化性骨化病，因为两者均存在硬化素缺乏与颅神经受压，但在身高、手部畸形、严重程度与再发风险咨询上不同。

History

Frans van Buchem 于 1955 年在 Urk 一个近亲婚配家系中描述了首两名患者，并正确推断骨形成超过骨吸收，导致骨骼随年龄进行性增厚。
Urk 人群作为岛屿社群在数百年间保持遗传隔离，其高度近亲婚配提高了本病与携带状态的局部发生率，这解释了为何一个小型荷兰渔村贡献了多数早期病例。
该基因通过对硬化性骨化病的研究而被识别，2001 年发现 SOST 纯合编码变异使硬化素丧失，后者是一种由骨细胞表达、作为骨形成负调控因子的胱氨酸结蛋白。
2002 年 Balemans 及其同事证明荷兰 Van Buchem 病患者携带 17q12-q21 上 SOST-MEOX1 基因间区的纯合 52 kb 缺失，确立本病由调控元件丢失而非编码突变引起。
后续研究在缺失区间内发现一个驱动骨细胞 SOST 表达的骨特异性增强子，从而建立缺失、硬化素缺失与 Wnt 信号失控之间的机制联系。
2025 年一项对 11 名基因确诊成人平均随访 8.9 年的纵向研究显示，骨密度在青春期后趋于稳定，但颅神经压迫持续进展，从而将本病重新界定为神经进行性而非骨骼进行性疾病。

Epidemiology

全球报告基因确诊患者不足 30 例，其中 22 例来自荷兰，14 例具体来自 Urk，因此已发表流行病学由单一奠基者人群主导。
本病为常染色体隐性遗传，两名携带者父母每次妊娠的再发风险为 25%，Urk 奠基者效应使当地携带频率远高于背景水平。
已报告病例的诊断年龄从儿童期至第六个十年不等，2017 年台湾首例指示病例在 54 岁确诊，其下颌增大、额部隆起与巨头畸形约在 40 岁开始。
2025 年随访队列的中位年龄为 47 岁，范围 20 至 60 岁，平均随访 8.9 年，是迄今发表的成人进展最长系统观察。
骨密度显著升高，腰椎 Z 值为 10.2 ± 1.3 个标准差、股骨颈 Z 值为 8.9 ± 2.2 个标准差，远高于普通骨质疏松或 Paget 病所见。
该队列 11 例中 7 例出现永久性面神经麻痹、9 例听力进行性下降、2 例因颅内压升高接受颅脑手术、3 例发生骨关节炎，因此神经与耳科并发症多于骨折。
牙科问题（包括下颌骨肥厚导致的萌出延迟、错颌与阻生）在随访队列中常见，是成人患者中被低估的疾病负担来源。
除荷兰奠基者效应外，未发现性别倾向、种族易感性或环境危险因素，且无国家将其列为法定报告疾病，因此病例发现依赖 Orphanet 与专科中心。

Pathophysiology

纯合 52 kb 缺失移除 SOST 的远端骨特异性增强子，使骨细胞无法转录硬化素，而 SOST 编码序列本身完整，是调控区而非编码区病变的典型例子。
硬化素通常结合 LRP5 与 LRP6 并阻断成骨细胞中的经典 Wnt-β-连环蛋白信号，其缺失解除对成骨细胞分化与基质矿化的抑制，使骨形成超过骨吸收。
由于缺失为纯合且增强子以顺式方式起作用，杂合子保留一个功能性 SOST 等位基因而临床不受累，这解释了患病儿童的双亲携带者通常无症状。
骨肥厚在膜内成骨部位与受力骨干最明显，这解释了为何好发于颅骨、下颌骨、锁骨、肋骨与长骨骨干而非椎体。
颅神经压迫源于骨孔侵占而非脱髓鞘，因此缺损呈进行性，若在轴索丧失不可逆之前完成减压则可能逆转。
颅内压升高源于颅骨增厚使颅腔容积减小并损害静脉回流，且可在无视乳头水肿的情况下发生，因此单靠直接检眼镜监测不足。

Clinical features

面部外观表现为额部隆起、颅骨宽厚、下颌骨增大伴前突、鼻梁宽与下颌沉重，这些改变自青春期起逐渐明显。
听力损失是最常见的首发症状，因听骨链与内听道变窄而多为感音神经性或混合性，并在多数患者中历经数十年进行性加重。
面神经麻痹可复发或永久存在，常先有面部麻木或三叉神经痛，反映岩骨内面神经管与三叉神经管的进行性狭窄。
视力丧失源于视神经管狭窄与视神经萎缩，头痛、视乳头水肿与呕吐提示颅内压升高，可能需要紧急减压。
骨骼表现包括骨痛、伴神经根病或脊髓病的椎管狭窄、大关节骨关节炎、牙列拥挤与萌出延迟，而身高与肢体长度保持正常。
本病不增加骨折风险，也无不血液、肝或肾受累，主要疾病负担为压迫性神经病、听力与视力丧失、牙科疾病与椎管狭窄。

Diagnosis

诊断由颅神经麻痹、听力损失、下颌骨增大与头颅 X 线或计算机断层扫描上的全弥漫性骨皮质增厚共同提示，尤其见于荷兰血统或近亲婚配家系的患者。
X 线显示全弥漫性骨肥厚伴板障间隙消失、颅盖增厚、下颌骨增大与骨干致密，计算机断层扫描较平片更清楚地显示骨孔与椎管狭窄。
双能 X 线吸收测定显示骨密度显著升高，Z 值通常高于 8，血清碱性磷酸酶可升高，而钙、磷与甲状旁腺激素保持正常。
分子确诊需要 SOST 测序以排除编码变异，并以 MLPA 或微阵列进行剂量分析以检出 52 kb 缺失，因为单纯标准测序会漏掉常见的荷兰调控区缺失。
鉴别诊断包括硬化性骨化病、颅骨干骺端发育不良、Camurati-Engelmann 病、Worth 综合征及其他 LRP5 相关高骨量疾病、骨硬化症与 Paget 病，各自由遗传方式、身高、手部表现与基因区分。
基线评估应包括纯音测听、面神经检查、视力与视野、眼底检查、牙科评估以及有椎管狭窄症状时的脊柱影像，因为这些并发症均可在不可逆之前治疗。

Management

目前尚无获批的疾病特异性药物治疗，管理重点为解除受压颅神经与椎管的压迫、控制颅内压以及保护听力、视力与牙科功能。
当视力、面部运动或颅内压恶化时行视神经管减压、面神经减压与伴硬膜扩张的颅骨切开术，在轴索丧失前早期手术可获得更好的功能结果。
传导性或混合性听力损失以助听器管理，部分病例可行人工耳蜗植入或听骨链重建，因听力进行性下降应至少每年复查听力学。
伴脊髓病或难治性神经根病的椎管狭窄行椎板切除与椎间孔减压，不应拖延至神经功能缺损固定，因为骨仍在继续堆积。
牙列拥挤、错颌与阻生需要正畸与口腔外科规划，预防性牙科护理很重要，因为下颌骨肥厚使拔牙与种植在技术上困难。
镇痛药与物理治疗用于骨痛与骨关节炎，双膦酸盐或其他抗骨吸收药并无指征，因为本病是骨形成过多而非骨吸收过多。
监测应包括每年听力学、视力与眼底、面神经评估、牙科复查以及颅底与脊柱的定期影像，出现新发头痛、视力改变或面部无力时紧急评估。
遗传咨询说明 25% 的再发风险、杂合携带者无症状、通过缺失检测进行产前诊断的可能性，以及在近亲婚配家系中检测亲属的重要性。
预后主要取决于颅神经与椎管受压的速度而非死亡率，2025 年随访显示骨密度稳定而神经压迫仍进展，支持即使骨骼生长停止后仍需终生监测。

Research and controversies

骨密度是否真在青春期后进入平台期曾有争议，直至 2025 年纵向研究显示腰椎与股骨颈 Z 值在 8.9 年间保持稳定，提示骨骼成分趋于静止而骨孔狭窄并非如此。
预防性减压的最佳时机尚未解决，因为对无症状骨孔狭窄手术使患者承受手术风险，而等待症状出现又可能造成不可逆的视神经或耳蜗损害。
恢复硬化素在概念上具有吸引力但实施困难，因为硬化素是骨细胞分泌产物且缺失移除了其增强子，需要基因添加、增强子替换或细胞递送等手段。
抗硬化素抗体及其他 Wnt 刺激剂原则上禁用，因为它们会放大本已解除抑制的通路，这一反向逻辑是任何未来试验的重要安全性考量。
由于已知患者不足 30 例，国际登记与自然史合作是形成可试验队列的唯一现实途径，患者组织与 Orphanet 对识别合格家系至关重要。