土吕久砷中毒

土吕久砷中毒是日本宫崎县高千穗町土吕久矿山砷精炼厂周围居民与工人发生的慢性砷中毒，二十世纪两个生产时期的大气与水体砷污染了狭窄山谷。

本病特征为弥漫性或斑状色素沉着、雨滴状色素脱失、掌跖角化、鼻中隔穿孔与周围神经病，皮肤癌、肺癌与泌尿道癌作为晚期并发症出现。

土吕久是日本公害病之一，其历史说明环境暴露、延迟识别与法律赔偿如何在慢性中毒性疾病的流行病学中相互作用。

Terminology and classification

• 土吕久砷中毒在日语中又称土吕久砒素公害，被归类为公害相关慢性砷中毒而非感染性或遗传性疾病。
• 慢性砷中毒是总类别，定义为长期暴露于无机砷，伴特征性皮肤病变以及内脏癌症与神经病风险增加。
• 土吕久事件有别于急性砷中毒（数小时内引起呕吐、腹泻、休克与心律失常），也有别于未造成社区环境污染的职业性砷暴露。
• ICD-10 将砷毒性编码于 T57.0，MeSH 使用 D020260 表示砷中毒，Wikidata 使用 Q7826225，而并发癌症按部位单独编码。
• 主要命名鉴别对象为松尾、西川与中条等其他日本砷污染地区、非砷性角化性皮肤病、无砷暴露的 Bowen 病以及其他原因的周围神经病。
• 由于暴露已在数十年前结束，本病现主要作为晚期效应与赔偿类别遇到，而非新的环境紧急事件，但受污染土壤与水体仍是修复关注点。

History

• 土吕久的砷生产发生于 1920 至 1941 年以及 1955 至 1962 年，精炼厂排放含砷烟尘，烟尘滞留于深 V 形山谷。
• 一名兽医于 1925 年记录了可能与非污染相关的马牛死亡，这是环境暴露同时影响动物与人的早期信号。
• 1967 年采矿权从小型工厂转至住友金属矿山，这一所有权变更后来成为受影响居民法律诉讼的核心。
• Tsurue Sato 于 1970 年 12 月 8 日向法务局分局求助，教师 Masa Saito 于 1971 年 11 月 13 日公开健康损害，使事件引起公众关注。
• 熊本大学研究者于 1973 年报告诊断七例公害相关慢性砷中毒患者，至 1976 年将系列扩大至 48 例，Hotta 及其同事研究了环境与临床特征。
• 居民诉讼始于 1975 年，约十五年后以和解结束，自 1974 年起对居民进行年度医学检查，提供了慢性砷中毒最长的随访记录之一。

Epidemiology

• 暴露人群规模小且局限，已报告患者系列从 1973 年的七例增至 1976 年的 48 例，暴露停止后通过年度检查又识别出更多居民。
• 精炼厂工人与居民均受累，因为烟尘与受污染水体扩散至厂外，且山谷地形使排放物聚集。
• 皮肤病变是最常见发现，其次为周围神经病与听力损失，皮肤、肺与泌尿道癌症在长期随访中作为晚期并发症出现。
• 日本有多个砷污染地区，包括岛根县松尾以及新潟县西川与中条，这些地区之间的比较有助于建立砷相关癌症的剂量-反应关系。
• 土吕久队列规模小，因此单一癌症的发病率不精确，但皮肤与肺癌超额与无机砷已知的致癌性一致。
• 暴露同时经吸入与摄入途径，通过受污染空气、土壤、稻米与饮用水发生，各途径的相对贡献难以回顾性重建。
• 由于暴露期间未测定血砷，后来的研究者依据暴露史与临床表现将许多居民定义为可能而非确诊砷中毒。
• 社会负担包括慢性残疾、癌症治疗、赔偿诉求与社区污名，这些后果在环境源被控制后仍长期持续。

Pathophysiology

• 无机砷以三价亚砷酸盐与五价砷酸盐形式存在，三价形式与丙酮酸脱氢酶等酶的巯基反应，扰乱细胞呼吸与能量代谢。
• 砷产生活性氧、消耗谷胱甘肽并损伤 DNA，同时抑制 DNA 修复，这解释了其直接毒性与协同致癌作用。
• 慢性暴露产生色素沉着、色素脱失与角化过度，这些皮肤病变是砷中毒的临床标志，也是 Bowen 病与鳞状细胞癌发生的背景。
• 砷是皮肤、肺与膀胱的已确立人类致癌物，其机制涉及染色体畸变、氧化应激与表观遗传改变而非直接点突变。
• 砷中毒的周围神经病以轴索性与感觉性为主，产生远端麻木、烧灼感与无力，听力损失可能源于耳蜗或蜗后损害。
• 砷还影响血管与心脏，慢性暴露与高血压、缺血性心脏病及外周血管病相关，尽管典型黑脚病表型最常与台湾饮水砷相关。

Clinical features

• 躯干与四肢弥漫性或斑状色素沉着，伴雨滴状点状色素脱失，是经典皮肤表现，常为最早识别的体征。
• 掌跖角化为坚实淡黄色斑块，可皲裂并疼痛，是砷相关鳞状细胞癌的前驱病变。
• Bowen 病、鳞状细胞癌与基底细胞癌发生于慢性砷性皮肤病区域，数年内可出现多发病灶。
• 鼻中隔穿孔、慢性鼻炎与嗅觉丧失反映吸入砷的直接刺激与血管效应，在土吕久赔偿体系中被用作诊断标准。
• 周围神经病表现为对称性远端麻木、感觉异常、烧灼痛与无力，重症出现远端肌萎缩与步态障碍。
• 长期存活者肺癌及膀胱癌、肾癌风险增加，还报告疲劳、听力损失、皮肤外观损害以及与赔偿和污名相关的心理痛苦。

Diagnosis

• 诊断依赖有记录的砷污染空气、水、土壤或食物暴露史，结合特征性皮肤病变、神经病或符合潜伏期的癌症。
• 尿砷形态分析可将无机砷及其代谢物与海产品中毒性较低的有机砷区分，是近期暴露的首选检测。
• 头发与指甲砷可记录既往暴露，因为砷与角蛋白结合，但外部污染与个体生长速度限制其解读。
• 角化或色素性病变的皮肤活检可识别 Bowen 病或浸润性癌，砷暴露者任何不愈合溃疡或新结节均应活检。
• 癌症监测包括胸部影像或低剂量计算机断层扫描、有指征时的尿液分析与膀胱镜检查，以及定期皮肤检查。
• 鉴别诊断包括其他掌跖角化病、色素性疾病、慢性神经病以及非砷相关的肺癌或膀胱癌，暴露史是关键区分因素。

Management

• 首要原则是停止暴露并修复受污染土壤、水体与食物来源，因为继续暴露会加重癌症风险与神经结局。
• 二巯丙磺钠或二巯丁二酸等螯合剂用于急性或严重砷中毒，但对已形成皮肤与神经损害的慢性砷中毒获益未证实。
• 皮肤癌与 Bowen 病根据大小、部位与数量采用手术切除、刮除、冷冻或局部治疗，患者需长期皮肤监测以发现新病灶。
• 周围神经病以神经病理性疼痛药物、物理治疗、踝足矫形器与跌倒预防管理，听力损失以助听器与沟通支持管理。
• 肺癌与膀胱癌按分期与组织学采用手术、放疗、化疗或免疫治疗，通过监测早期发现可提高根治机会。
• 营养支持、戒烟以及高血压与糖尿病控制可降低竞争风险，康复针对步态、手功能与日常生活活动。
• 赔偿与社会支持是照护的一部分，因为许多患者面临长期医疗费用、职业损失与心理痛苦，法律认定可影响卫生服务可及性。
• 公共卫生随访包括对暴露居民持续健康检查、癌症筛查与修复监测，因为砷相关癌症的潜伏期可超过数十年。

Research and controversies

• 2018 年对土吕久存活居民的临床与电生理研究发现暴露数十年后仍存在感觉神经病与听力损失，支持砷神经毒性可永久存在的观点。
• 慢性低水平砷暴露是否引起与高剂量暴露相同的癌症谱尚不确定，全球受污染饮用水研究持续为剂量-反应模型提供依据。
• 螯合治疗在慢性砷中毒中的作用有争议，因为从体内去除砷可能不能逆转已形成的皮肤、神经或血管损害，并可能使砷重新分布至其他组织。
• 预测哪些暴露个体将发生癌症的生物标志物尚缺乏，关于表观遗传标记、端粒长度与免疫特征的研究可能使监测更有针对性。
• 土吕久事件提出公害病赔偿的未解问题，包括如何将癌症归因于既往暴露、如何评估非经济损失，以及在原产业消失后如何维持照护。