合成大麻素使用障碍

合成大麻素使用障碍指反复使用合成大麻素受体激动剂后出现的具有临床意义的渴求、使用升级与戒断模式，这类化合物为实验室合成，常以 Spice、K2 或草本香料名义出售。

合成大麻素结构多样，是 CB1 与 CB2 受体的完全激动剂，效价与亲和力高于 delta-9-四氢大麻酚，因此中毒更剧烈，更常并发精神病、癫痫发作、急性肾损伤与心血管事件。

本病并非 DSM-5 的独立诊断，而是将 DSM-5 大麻使用障碍标准应用于合成大麻素进行诊断，这一区别很重要，因为常规尿液免疫测定常无法检出这些物质。

Terminology and classification

• 合成大麻素又称合成大麻素受体激动剂、合成大麻模拟物或设计型大麻素，而 Spice 与 K2 等街头名称指产品而非单一化学物质。
• 实践中适用的 DSM-5 诊断为大麻使用障碍，因为 DSM-5 将大麻列为单一物质类别，未为合成大麻素设立独立编码。
• ICD-10 以 F12.1 表示有害使用、F12.2 表示依赖综合征，ICD-11 以 6C41.0 表示有害使用模式、6C41.1 表示大麻依赖，两个系统均将合成大麻素与大麻归为一类而非与致幻剂归为一类。
• 这些化合物在化学上分为 JWH-018 等氨基烷基吲哚类、CP 47,497 等环己基苯酚类、HU-210 等二苯并吡喃类与四甲基环丙基酮类，这种结构多样性解释了为何免疫测定与靶向质谱组合会漏检许多类似物。
• 合成大麻素使用障碍有别于合成大麻素中毒、戒断与所致精神病，后三者是短暂的物质所致综合征，而非定义使用障碍的持续控制受损模式。
• 分类层面的主要鉴别对象是天然大麻使用障碍，其次是兴奋剂使用障碍、酒精戒断、镇静催眠药戒断与原发性精神病性障碍，因为急性表现高度重叠。

History

• JWH-018 是早期 Spice 产品中最常检出的化合物之一，由 John W. Huffman 在克莱姆森大学的实验室于 1995 年研究大麻素受体配体时合成。
• Spice 类产品约于 2004 年出现在欧洲的合法兴奋剂商店，至 2008 年 K2 品牌已在美国广泛可得，同期因合成大麻素中毒就诊急诊的病例急剧增加。
• 联合国毒品和犯罪问题办公室于 2008 年启动 Global SMART 规划以监测合成毒品，该规划此后记录了被管制大麻素被新的未管制类似物迅速替代的过程。
• 美国缉毒局于 2011 年将包括 JWH-018 在内的五种合成大麻素列入紧急管制，并于 2012 年转为永久管制，此后制造者转向其他类似物。
• 2013 年出版的 DSM-5 将物质使用障碍整合为单一维度诊断并取消滥用与依赖的二分，这一框架现用于诊断合成大麻素使用障碍。
• 英国 2016 年《精神活性物质法》禁止为人类消费而生产、分销、销售与供应精神活性物质，多个国家在逐一列管类似物被证明过于缓慢后采用了类似的概括性立法。
• 2023 年以后，利比里亚与塞拉利昂出现含合成大麻素的混合毒品 Kush 暴发，两国政府均宣布公共卫生紧急状态，说明快速变化的产品可压垮薄弱的监管体系。

Epidemiology

• 在美国，合成大麻素使用率从 2021 年的 0.17% 上升至 2023 年的 0.26%，符合使用障碍标准的人数也同步增加。
• 12 至 29 岁的青少年与年轻成人是使用合成大麻素后就诊急诊的最大人群，在受调查的纽约高中生队列中 4.5% 至 13.5% 报告曾经使用。
• 调查数据显示男性使用的比值比为 2.63，16 至 17 岁年龄段的比值比为 1.99，城市居民的比值比为 1.57。
• 各国报告的使用率差异很大，因为监测系统不同、许多使用者不知道自己服用了什么，且常规毒理学检测无法识别大多数合成大麻素。
• 急诊负担主要来自出现激越、精神病、癫痫、呕吐、心动过速与急性肾损伤的年轻男性，少数严重中毒者需入住重症监护。
• 暴发集中于边缘化城市人群，包括无家可归者与被羁押者，这些人群中廉价高效价产品流通且多物质使用常见。
• 死亡数据不完整，因为死亡常被归因于创伤、脓毒症或心脏事件而非药物，但病例系列报告了致死性心律失常、心肌梗死、卒中、癫痫持续状态与剧吐相关并发症。
• 产品替代进一步使流行病学复杂化，因此某一类似物的患病率估计不能假定适用于一年后同一市场流通的化合物。

Pathophysiology

• 合成大麻素是 CB1 受体的完全激动剂，而 delta-9-四氢大麻酚是部分激动剂，这一差异使等效剂量下受体激活更强烈且更少自限。
• CB1 受体密集表达于皮层、海马、基底节、小脑与脑干，其激活减少兴奋性与抑制性突触的神经递质释放，产生镇静、致精神病与自主神经效应的混合表现。
• 腹侧被盖区 GABA 能中间神经元上的 CB1 受体激活使多巴胺能神经元去抑制，并增加伏隔核多巴胺释放，这是强化与渴求的主要机制。
• 许多合成大麻素有活性代谢物，JWH-018 的代谢物保留或增强 CB1 亲和力，因此中毒的持续时间与强度可超过单凭原型化合物所预测的程度。
• 部分类似物还与 5-羟色胺能、GABA 能、甘氨酸能与瞬时受体电位通道等非大麻素靶点相互作用，这可能解释天然大麻中不常见的 5-羟色胺综合征、癫痫与心血管不稳定。
• 长期使用导致 CB1 受体下调与耐受，戒断反映自主神经与边缘系统活动的反跳而非药物本身的清除。
• 吸食时的热解产生热降解产物，其中一些保留高 CB1 亲和力，部分产品还检出合成卡西酮或芬太尼等掺杂物，使毒性难以单独归因于大麻素。

Clinical features

• 中毒通常产生心动过速、结膜充血、口干、食欲增加、欣快、判断力受损与时间感变慢，相当比例的使用者出现激越、焦虑与惊恐。
• 严重中毒可引起伴幻觉、偏执与妄想的复精神病、癫痫与癫痫持续状态、剧吐、伴横纹肌溶解的急性肾损伤、心肌梗死、心律失常、卒中与呼吸抑制。
• 戒断在停用后数日内开始，包括失眠、出汗、头痛、恶心、渴求、易怒、抑郁、攻击、震颤，重症可出现发热与癫痫。
• 精神科并发症包括大麻所致精神病性障碍、焦虑障碍、睡眠障碍以及原有抑郁或精神分裂症的加重，这些可在中毒期之后持续存在。
• 胃肠道表现包括反复呕吐、腹痛与体重下降，其模式可类似周期性呕吐综合征或大麻素剧吐综合征。
• 心血管与肾脏并发症较天然大麻更常见，包括高血压、快速性心律失常、心肌缺血、急性肾小管损伤与呕吐所致电解质紊乱。

Diagnosis

• 诊断基于临床并应用 DSM-5 大麻使用障碍标准，要求在十二个月内出现十一项症状中的至少两项，如渴求、耐受、戒断、减量失败与尽管有害仍继续使用。
• 结构化临床访谈应记录物质、途径、频率、剂量、持续时间、功能损害与共病精神症状，因为使用者常将产品误认为天然大麻或香料。
• 常规大麻素尿液免疫测定常为阴性，因为其针对 delta-9-四氢大麻酚代谢物，确认需液相色谱-串联质谱或高分辨质谱。
• 急性表现的实验室评估包括电解质、肾功能、肌酸激酶、肌钙蛋白、血糖、血气与心电图，因为癫痫、横纹肌溶解、心肌损伤与心律失常是主要早期危险。
• 鉴别诊断包括天然大麻使用障碍、兴奋剂中毒、5-羟色胺综合征、抗精神病药恶性综合征、急性原发性精神病、谵妄、脓毒症以及掺杂物所致拟交感毒性。
• 在排除感染、代谢紊乱、头部外伤以及酒精或苯二氮䓬类戒断之前，不应假定精神病与激越为物质所致，因为这些情况需要不同的即刻处理。

Management

• 急性中毒以安静环境中的支持治疗、气道呼吸循环持续监测、静脉补液与电解质代谢紊乱纠正为主。
• 地西泮或劳拉西泮等苯二氮䓬类是激越、癫痫与自主神经过度活动的首选，氟哌啶醇或奥氮平等抗精神病药在排除医学病因后谨慎用于持续精神病。
• 尚无获批用于合成大麻素使用障碍的药物，药物治疗为对症性，N-乙酰半胱氨酸等抗渴求药物主要在天然大麻使用障碍中研究，而非在合成大麻素使用者中。
• 认知行为治疗、动机增强治疗与列联管理是支持证据最多的心理社会治疗，针对渴求、触发因素、共病焦虑或抑郁与复发预防。
• 戒断以逐渐减量、睡眠卫生、补液、止吐药以及在自主神经症状严重时短期使用苯二氮䓬类管理，并监测癫痫与谵妄。
• 医学并发症需针对性处理，包括严重肾损伤时的肾脏替代、胸痛或缺血性改变时的冠状动脉评估，以及癫痫持续状态或呼吸衰竭时的重症监护。
• 减害建议包括使用小剂量、避免与酒精或其他药物混用、间断使用以限制耐受以及不要单独使用，因为许多使用者无法实现完全戒断。
• 复发预防应处理住房不稳定、同伴网络、法律问题与未治疗的精神疾病，成瘾精神科、社会工作与基层医疗的整合照护比单纯物质专门咨询更能提高参与度。

Research and controversies

• 合成大麻素使用障碍是与天然大麻使用障碍临床不同，还是仅仅是毒性更大的暴露途径，尚未解决，答案影响服务是否需要独立治疗路径。
• 类似物的快速更替使临床试验困难，因为针对某一化合物的研究可能在招募结束前已过时，且使用者很少知道所消费的物质。
• 长期神经精神损害的证据仅限于病例系列与横断面研究，反复合成大麻素暴露是否在不依赖既往易感性的情况下导致持续认知下降仍不确定。
• 监管政策在逐一列管类似物、概括性禁令与面向减害的监管之间摇摆，关于哪种方式能在不把使用者推向更危险的未管制产品的同时减少使用相关危害，比较证据很少。
• 低成本即时检测与废水监测是早期发现新类似物的有前景工具，通过联合国毒品和犯罪问题办公室预警系统开展国际共享可能比任何单一国家的实验室能力更有效。