RUNX1 家族性血小板病

RUNX1 家族性血小板病伴相关髓系恶性肿瘤是一种由 RUNX1 杂合性生殖系功能缺失变异引起的常染色体显性遗传性血小板减少症，其血小板大小正常但功能缺陷，终生罹患髓系或淋系恶性肿瘤的风险约为 35% 至 45%。

RUNX1 编码一种核心结合转录因子，是确定性造血与巨核细胞成熟所必需，因此单倍剂量不足同时造成血小板数量与质量缺陷，并形成可获得继发性体细胞突变的白血病前状态。

患者通常表现为容易瘀斑、鼻出血、月经过多或牙科操作后出血过多，诊断依靠生殖系 RUNX1 检测而非单纯血小板计数，因为许多携带者仅有轻度血小板减少。

Terminology and classification

• 该病有多个名称，包括 RUNX1 家族性血小板病（RUNX1-FPD）、家族性血小板病伴相关髓系恶性肿瘤（FPDMM）以及较早的 FPD/AML，均描述同一生殖系 RUNX1 实体。
• 它属于遗传性血小板病，更具体地属于血小板体积正常的遗传性血小板减少症，并以其终生病程、家族史与肿瘤易感性区别于获得性免疫性血小板减少症。
• 世界卫生组织血液淋巴肿瘤分类第五版（2022 年）与国际共识分类（2022 年）均将伴生殖系易感性的髓系肿瘤列为独立诊断组，RUNX1 是该组的定义性基因之一。
• ICD-10 将定性血小板缺陷编码为 D69.1，ICD-11 将该病列于 3B62.3，而 Orphanet 使用 ORPHA:71290、MONDO 使用 MONDO:0011071 指称同一实体。
• 互操作使用的其他交叉引用包括 OMIM 601399、MeSH C563324、UMLS C1832388 与 GARD 10352，其中 OMIM 601399 指家族性血小板病表型而非 RUNX1 基因条目。
• 遗传性血小板减少症中的主要鉴别对象是伴大血小板的 Bernard-Soulier 综合征，以及 MYH9 相关疾病、GATA1 相关疾病与 Wiskott-Aldrich 综合征，后者均不具有相同的白血病易感性。

History

• 1999 年 Song 及其同事将一个伴血小板减少与急性髓系白血病的家系定位到 21q22 上 CBFA2（现称 RUNX1）的杂合性功能缺失改变，并将该病命名为伴急性髓系白血病易感性的家族性血小板病。
• 21) translocation in sporadic acute myeloid leukaemia, so the discovery placed a germline dosage effect on the same transcription factor that is somatically rearranged in leukaemia RUNX1 此前已被认识为散发性急性髓系白血病 t(8 21) 易位中的 AML1 伙伴，因此该发现把生殖系剂量效应置于一个在白血病中发生体细胞重排的同一转录因子上。
• 降低 Runx1 剂量的小鼠模型证实血小板与巨核细胞异常是细胞自主性的，且显性恶性转化前需要第二次体细胞打击，从而确立了至今仍用于遗传咨询的双打击模型。
• 2016 年世界卫生组织分类修订版将伴生殖系易感性的髓系肿瘤列为暂定类别，2022 年第五版则将生殖系 RUNX1 易感性转为完全认可的诊断限定词。
• 2022 年发表的国际共识分类使血液学与分子标准与世卫组织方案一致，并强调怀疑 RUNX1 变异时必须在非造血组织上进行生殖系检测。
• 美国国立卫生研究院的 RUNX1 自然史研究自启动以来已纳入 200 余名携带者，并于 2026 年报告 213 名参与者中 31 人发生血液系统恶性肿瘤，提供了目前最大的前瞻性风险估计。
• 早期认为出血严重程度仅随血小板计数变化的假设，在聚集试验与颗粒研究显示不成比例的功能缺陷后被修正，使围手术期准备从基于计数的阈值转向血小板功能评估。

Epidemiology

• 由于多数携带者通过家系研究被发现，尚无基于人群的患病率，Orphanet 将该病归为患病率未知的罕见病，而未公布点估计值。
• 美国国立卫生研究院 213 名携带者队列是最大的系统表型分析系列，其终生血液系统恶性肿瘤风险为 42%，95% 置信区间为 26% 至 55%，略高于早期综述引用的 35% 至 45% 范围。
• 该队列中恶性肿瘤诊断的中位年龄为 36 岁，范围为 1 至 74 岁，说明风险自儿童期即开始且不随年龄增长而消退，因此不应让成年携带者退出监测。
• 儿童携带者 18 岁前恶性肿瘤累积发生率为 7.3%，为一般儿童人群的 57.7 倍，5 岁前为 Fanconi 贫血患儿的 3.4 倍。
• 血小板减少为轻至中度，儿童携带者平均血小板计数为 131 ± 49 ×10^9/L，而未受累亲属为 314 ± 55 ×10^9/L，平均血小板体积保持正常，这是与巨血小板减少症鉴别的重要指标。
• 异常出血在儿童携带者中报告率为 32%，成人为 42%，以鼻出血与月经过多等黏膜出血为主而非深部出血，反映其缺陷性质为血小板功能异常而非凝血异常。
• 性别分布相等，尚未描述奠基者人群或种族易感性，这与 SOST 相关硬化性骨病或硬化性骨化病中的南非白人奠基者效应形成对比。
• 监测依赖家系登记、RUNX1db 变异数据库与 RUNX1 研究计划，而非法定报告传染病体系，因为没有任何司法辖区强制登记生殖系易感综合征。

Pathophysiology

• 多数致病变异为 Runt 同源结构域的截短或错义改变，导致 DNA 结合丧失或蛋白产量下降，RUNX1 大片段缺失通过单倍剂量不足而非显性负性机制产生相同表型。
• RUNX1 与 CBFB 形成二聚体调控 PF4、ITGA2B 与 GP1BA 等巨核细胞基因的增强子，RUNX1 活性降低损害前血小板形成、α 颗粒内容与激动剂诱导的聚集。
• 单纯单倍剂量不足不足以引起白血病，进展需要协同性体细胞病变，如额外的 RUNX1 突变、ASXL1、SRSF2、PHF6 或 RAS 通路改变，从而扩增白血病前克隆。
• 相当一部分携带者在血象改变前即可检出克隆性造血，克隆大小与突变谱正被评估为可触发更早骨髓评估的生物标志物。
• 血小板缺陷包括储存池与信号转导异常，单靠输注血小板不能完全纠正，这解释了为何手术或拔牙时出血可超过计数所预示的程度。
• RUNX1 还调控 T 细胞与上皮分化，这种多效性被认为是不依赖血液学状态而在携带者中出现的湿疹、银屑病及自身免疫或特应性疾病的机制基础。

Clinical features

• 核心出血表型为容易瘀斑以及轻微外伤、拔牙或扁桃体切除后出血时间延长，女性常报告与血小板计数不成比例的月经过多与产后出血。
• 除瘀斑外体格检查通常正常，出现脾大、淋巴结肿大或肝大应警惕正在演变的血液系统恶性肿瘤，而不应归因于血小板病。
• 急性髓系白血病与骨髓增生异常综合征占恶性肿瘤的大多数，但携带者中亦报告急性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、毛细胞白血病与非霍奇金淋巴瘤。
• 发生恶性肿瘤的儿童与成人不同，淋系疾病比例更高、染色体改变更多而协同点突变较少，因此儿童监测不能简单套用成人方案。
• 皮肤受累包括湿疹与银屑病，携带者还较未受累亲属更常报告哮喘、过敏性鼻炎、关节炎、自身免疫性甲状腺病与胃肠道症状。
• 转化的警示信号包括血小板计数下降、新发贫血或中性粒细胞减少、大细胞增多、外周血原始细胞、中性粒细胞发育异常以及不明原因发热、体重下降或盗汗等全身症状。

Diagnosis

• 当终生出血倾向合并轻度血小板减少、血小板体积正常及白血病家族史时应怀疑本病，任何伴个人或家族出血史的年轻骨髓增生异常患者也应考虑。
• 初始实验室检查包括全血细胞计数与平均血小板体积、外周血涂片、血小板聚集试验及流式细胞术颗粒研究，共同记录单纯计数所遗漏的质量缺陷。
• 分子确诊需要 RUNX1 测序以及 MLPA 或染色体微阵列的缺失重复分析，当血液或骨髓检出变异时须用培养的皮肤成纤维细胞或唾液确认生殖系状态。
• 诊断时一旦临床允许即建议行基线骨髓穿刺与活检，随后每年骨髓检查、每季度血常规，因为形态学或细胞遗传学演变可早于显性白血病数月出现。
• 发现生殖系变异后建议对一级亲属进行级联检测，当监测或移植规划会因此改变时对无症状儿童提供预测性检测，检测前须进行遗传咨询。
• 鉴别诊断包括免疫性血小板减少症、Bernard-Soulier 综合征、MYH9 相关疾病、GATA1 相关血小板减少、Wiskott-Aldrich 综合征以及 CEBPA、DDX41、GATA2 与 ETV6 等其他生殖系易感综合征，各自由血小板大小、综合征特征与特定基因区分。
• 意义未明变异常见，因为多数 RUNX1 改变为私有个体变异，采用髓系恶性肿瘤变异解读专家组的框架以及功能转录激活与定位试验对其进行重分类。

Management

• 诊疗由血液科医生协调并纳入遗传学意见，每位携带者应获得书面监测计划、医疗警示卡以及择期操作前出血防护教育。
• 除非明确指征，避免使用阿司匹林、非甾体抗炎药及其他抗血小板药物，并以去氨加压素、氨甲环酸或氨基己酸覆盖牙科操作、手术与创伤。
• 血小板输注保留用于严重出血或高出血风险操作，反复输注者优先选择 HLA 配合或交叉配合制品以限制同种免疫。
• 异基因造血干细胞移植是唯一根治手段，用于骨髓增生异常、急性白血病或早期形态学转化证据，时机依据供者可及性与合并症个体化决定。
• 发生急性髓系白血病时，诱导与巩固遵循欧洲白血病网建议及世界卫生组织或国际共识分类，因生殖系易感性增加复发风险，首次缓解即提供异基因移植。
• 监测包括每 6 至 12 个月临床评估全身症状与器官肿大、每 3 个月全血细胞计数以及每年骨髓评估，任何不明原因血细胞减少或克隆改变均提前检查。
• 遗传咨询说明 50% 的常染色体显性传递风险、恶性肿瘤不完全且年龄依赖的外显率、产前与植入前检测的可及性，以及在亲属接受手术或捐献骨髓前告知的重要性。
• 总体生存主要取决于是否及何时发生血液系统恶性肿瘤，未发生恶性肿瘤的携带者预期寿命接近正常，但因风险持续至老年仍需终生监测。

Research and controversies

• 2026 年一项结合转录激活报告试验、电泳迁移率变动试验与亚细胞定位的功能流程将 26 个 RUNX1 意义未明变异中的 17 个重新分类，并显示现行专家组阈值会排除部分功能受损等位基因。
• 2026 年发表的儿童数据显示 RUNX1-FPDMM 的儿童恶性肿瘤较成人更常为淋系并更常伴染色体改变，挑战了该病纯属髓系易感综合征的假设。
• 所有携带者是否应接受基线骨髓活检以及复查频率仍有争议，因为操作风险与患者负担须与在无症状者中检出早期发育异常的有限收益相权衡。
• 目前尚无针对 RUNX1 的疗法，研究集中于表观遗传调节剂、分化诱导剂与免疫策略，期望在第二次打击导致显性疾病前清除白血病前克隆。
• RUNX1 研究计划、RUNX1db 变异数据库与国际自然史合作是纵向数据的主要来源，统一各登记平台的变异分类与监测方案被视为改善结局的优先事项。