原发性骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化是一种克隆性骨髓增殖性肿瘤，以非典型巨核细胞增殖、进行性骨髓纤维化、髓外造血、脾大以及不同程度的急性髓系白血病转化倾向为特征。

该病由持续激活 JAK-STAT 信号的体细胞突变驱动，最常见为 JAK2 V617F、CALR 外显子9插入或缺失或 MPL W515 突变，归类为骨髓增殖性肿瘤而非骨髓增生异常综合征。

总体中位生存期约为5至7年，但低危疾病可超过15年，高危疾病为2至3年，10%至20%的患者在十年内转化为急性髓系白血病。

Terminology and classification

• 原发性骨髓纤维化是费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤之一，与真性红细胞增多症和原发性血小板增多症并列，并在世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类中归为一组。
• 2022年世界卫生组织分类将纤维化前原发性骨髓纤维化与明显原发性骨髓纤维化区分开来，因为这两个阶段在骨髓纤维化分级、脾大和预后方面不同。
• ICD-11 在骨髓增殖性肿瘤区块 2A20 内为原发性骨髓纤维化指定编码 2A20.2，而 ICD-10-CM 使用 D47.4 表示骨髓纤维化，世界卫生组织 ICD-10 使用 D47.1 表示慢性骨髓增殖性疾病。
• Orphanet 将该病编目为 ORPHA:824，MONDO 编目为 MONDO:0009692，Wikidata 编目为 Q1752571，反映其作为罕见血液系统恶性肿瘤的地位。
• 较早的名称包括特发性骨髓纤维化、原因不明的髓样化生和慢性特发性骨髓纤维化，这些名称现已过时，因为大多数患者可识别分子驱动因素。
• 继发性骨髓纤维化发生于真性红细胞增多症或原发性血小板增多症之后，或与骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病或转移性癌相关，必须与原发性形式区分。

History

• Heuck 于1879年描述了首例可能的骨髓纤维化病例，报告了一名脾大、贫血且骨髓表现（称为骨硬化）的患者。
• Dameshek 于1951年提出骨髓增殖性疾病的概念，将骨髓纤维化与真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和慢性髓系白血病归为相关的克隆性干细胞疾病。
• 四个独立研究组于2005年报告 JAK2 V617F 突变，确立了费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤中首个复发性分子病变，并改变了诊断。
• MPL W515 突变于2006年被鉴定，CALR 外显子9突变于2013年被鉴定，完成了三驱动基因模型，该模型现在解释了大多数病例的分子基础。
• 鲁索利替尼于2011年获得美国食品药品监督管理局批准，是首个显示可缩小脾脏体积和改善全身症状的靶向 JAK1 和 JAK2 抑制剂。
• 2016年和2022年世界卫生组织分类以及2018年欧洲白血病网建议逐步将分子数据、纤维化分级和突变增强的预后评分纳入常规实践。

Epidemiology

• 原发性骨髓纤维化的年发病率约为每10万人0.5至1例，地理差异很大，部分反映诊断编码和血液科服务可及性。
• 诊断时中位年龄为65至70岁，就诊时不到20%的患者年龄小于50岁。
• 大多数系列报告轻度男性优势，男女比例约为1.3至1.5比1，尽管一些人群研究显示性别分布相等。
• 诊断时约90%的患者有脾大，40%至50%有肝大，反映髓外造血。
• 贫血（一般定义为女性血红蛋白低于110 g/L、男性低于120 g/L）在约半数患者诊断时存在，并随疾病进展而加重。
• 疲劳、盗汗、瘙痒、发热和体重减轻等全身症状影响30%至40%的患者，并与较差生存独立相关。
• 约10%至20%的患者在10年内转化为急性髓系白血病，高危细胞遗传学或 TP53、ASXL1 或 IDH 突变患者的转化更常见。
• 血栓形成和出血均导致发病，血栓形成常在就诊时发生，而随着血小板减少和脾大进展，出血更为突出。

Pathophysiology

• 50%至60%的患者存在 JAK2 V617F，25%至30%存在 CALR 外显子9突变，5%至10%存在 MPL W515 突变，10%至15%为三阴性并携带其他较少见病变。
• 三种驱动突变均汇聚于持续性 JAK-STAT 激活，驱动造血祖细胞的细胞因子非依赖性增殖和巨核细胞增生。
• 非典型巨核细胞释放转化生长因子β、血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子，刺激成纤维细胞和成骨细胞并产生网状纤维和胶原纤维化。
• 纤维化和骨硬化取代正常造血，迫使祖细胞进入脾和肝，在那里髓外造血产生脾大、肝大和幼白幼红细胞血象。
• 恶性克隆还产生全身炎症状态，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α和 C 反应蛋白升高，导致发热、恶病质、瘙痒和疲劳。
• ASXL1、SRSF2、U2AF1、IDH1/2、EZH2 和 TP53 的额外突变在克隆演化过程中累积，与疾病进展、原始细胞期转化和较短生存强烈相关。

Clinical features

• 最常见的就诊症状是疲劳、劳力性呼吸困难、脾大引起的腹部饱胀、早饱、体重减轻、盗汗和沐浴后瘙痒。
• 巨脾可引起左上腹疼痛、呃逆、伴静脉曲张和腹水的门静脉高压以及脾梗死。
• 苍白、心动过速和疲劳反映贫血，而瘀点、瘀斑和黏膜出血反映血小板减少或血小板功能障碍。
• 外周血显示泪滴状红细胞、有核红细胞、未成熟粒细胞，有时循环原始细胞，形成典型的幼白幼红细胞血象。
• 痛风、感染、血栓形成和出血是常见并发症，在巨脾患者中门静脉高压可能主导晚期临床过程。
• 疾病进展可表现为脾进行性增大、血细胞减少加重、原始细胞计数升高、出现新的高危突变或转化为急性髓系白血病。

Diagnosis

• 诊断需要骨髓活检显示巨核细胞增殖和异型性，伴按欧洲共识分级的网状纤维或胶原纤维化，并伴有克隆性驱动突变或异常核型。
• 2022年世界卫生组织标准要求至少一项主要标准，即伴纤维化的巨核细胞增殖和异型性、克隆性 JAK2、CALR 或 MPL 突变或异常核型，加上至少一项次要标准。
• 次要标准包括无法由其他原因解释的贫血、白细胞计数高于11×10^9/L、可触及的脾大、乳酸脱氢酶升高和幼白幼红细胞增多。
• 诊断时必须进行 JAK2、CALR 和 MPL 分子检测，下一代测序组合可增加 ASXL1、SRSF2、U2AF1、IDH1/2、EZH2 和 TP53 的预后信息。
• polycythemia vera, excluded by normal red cell mass essential thrombocythemia, excluded by marrow fibrosis and myelodysplastic syndrome with fibrosis 鉴别诊断包括慢性髓系白血病（通过 BCR-ABL1 阴性排除）、真性红细胞增多症（通过红细胞容量正常排除）、原发性血小板增多症（通过骨髓纤维化排除）以及伴纤维化的骨髓增生异常综合征。
• 风险分层使用国际预后评分系统及其动态变体，以及突变增强的 MIPSS70 加版本2.0和 GIPSS 评分，这些评分纳入核型、驱动突变和高危突变。

Management

• 低危和无症状患者采用观察，因为早期干预尚未显示能延长该组患者的生存。
• 有症状的中危和高危患者接受 JAK 抑制剂，从鲁索利替尼开始，其可缩小脾脏体积并改善全身症状和生活质量。
• 菲卓替尼于2019年获批，帕克替尼于2022年获批用于血小板减少患者，莫美洛替尼于2023年获批用于贫血患者，为不能耐受或对鲁索利替尼无反应者扩展了选择。
• 端粒酶抑制剂伊美司他于2024年获批用于较低危骨髓纤维化的输血依赖性贫血，是首个专门针对该病贫血的药物。
• 羟基脲、干扰素α和达那唑用于减容、控制血小板增多或贫血，而来那度胺可能使伴 5q 缺失或贫血的患者获益。
• 同种异体造血干细胞移植是唯一可能治愈的治疗，提供给符合条件的中危-2或高危疾病患者，通常年龄小于70岁且有合适供者。
• 脾切除术、脾照射和针对髓外造血的放疗保留用于机械性症状、难治性脾大或姑息治疗，并伴相当大的围手术期风险。
• 支持治疗包括输血、对部分内源性促红细胞生成素低的患者使用促红细胞生成素、抗微生物预防、疫苗接种以及血栓和出血风险管理。

Research and controversies

• 中危疾病中同种异体移植的最佳时机仍有争议，因为移植相关死亡率必须与进展和白血病转化风险相权衡。
• JAK 抑制剂耐药和恶性克隆持续存在意味着目前没有药物改变疾病的自然史，与 BET、BCL-2 或 PI3K 抑制剂的联合策略正在研究中。
• 2022年发表的 MIPSS-M 评分整合临床、细胞遗传学和分子变量，似乎优于较早评分，但尚未在所有治疗环境中进行前瞻性验证。
• 纤维化前原发性骨髓纤维化应按原发性血小板增多症还是明显骨髓纤维化治疗尚未解决，且试验历史上主要纳入明显疾病患者。
• 针对贫血、纤维化和炎症微环境的新药，包括激活素受体配体陷阱和端粒酶抑制，正在测试，目标是对疾病进行修饰而非仅仅姑息。