原发性淋巴水肿

原发性淋巴水肿是由淋巴系统发育或遗传性异常引起的一条或多条肢体慢性肿胀，不存在手术、放疗、感染、恶性肿瘤或其他获得性淋巴管阻塞原因。

这是一种罕见的终身性疾病，通常始于儿童期或成年早期，易导致反复蜂窝织炎、进行性纤维化以及相当大的功能和心理负担。

该病在 ICD-10 中编码为 Q82.0，在 ICD-11 中编码为 BD93.0，Orphanet 编目为 ORPHA:77240，Monarch Initiative 编目为 MONDO:0019175，并在 Wikidata 中索引为 Q7243149。

Terminology and classification

• lymphedema praecox, beginning between 1 and 35 years and lymphedema tarda, beginning after 35 years 原发性淋巴水肿按发病年龄分类为先天性淋巴水肿（1岁前出现）、早发性淋巴水肿（1至35岁之间开始）和迟发性淋巴水肿（35岁后开始）。
• 先天性遗传性淋巴水肿称为米尔罗伊病，而约在青春期开始的家族性形式称为梅热病或早发性淋巴水肿。
• 原发性淋巴水肿可作为孤立性发现出现，也可作为综合征性疾病的一部分，如淋巴水肿-双睫毛综合征、少毛-淋巴水肿-毛细血管扩张综合征、Hennekam 综合征或 Klippel-Trenaunay 综合征。
• ICD-11 的 BD93 区块将原发性淋巴水肿（BD93.0）与继发性淋巴水肿（BD93.1）分开，这一区分决定检查、预后和获得专科治疗的机会。
• Orphanet 将原发性淋巴水肿认定为罕见病并区分二十余种遗传亚型，而 MONDO 将其归入单一父概念并链接至致病基因。
• 淋巴水肿这一术语优于较老的象皮病一词，后者保留用于晚期、纤维化和极度增大的肢体，且常与丝虫感染相关。

History

• William Milroy 爵士于1892年描述了一个下肢遗传性先天性肿胀的家族，米尔罗伊病这一人名术语自此沿用。
• Henri Meige 于1898年描述了约在青春期开始的家族性形式，后来称为早发性淋巴水肿或梅热病。
• 淋巴闪烁显像在1970年代和1980年代发展起来，提供了首个可靠的体内淋巴运输功能评估。
• 编码血管内皮生长因子受体3的 FLT4 基因突变于1990年代末在米尔罗伊病中被鉴定，确立了原发性淋巴水肿的首个分子病因。
• FOXC2 突变约在2000年与淋巴水肿-双睫毛综合征关联，SOX18 于2003年与少毛-淋巴水肿-毛细血管扩张综合征关联，CCBE1 于2009年与 Hennekam 综合征关联，逐步扩展了遗传架构。
• 国际淋巴学会于2020年发表外周淋巴水肿诊断与治疗共识文件，统一了各中心的分期、加压治疗和手术转诊。

Epidemiology

• 原发性淋巴水肿罕见，Orphanet 估计普通人群患病率约为每10万人1至9例，尽管这一数字不包括未诊断的轻症病例。
• 大多数系列中女性占多数，较早报告的女性比例为80%，较新队列为58%至70%，尤其是早发性淋巴水肿。
• 大约10%的病例出生时即存在，约80%在35岁前开始，其余10%在35岁后开始，尽管比例随病例发现方式而异。
• 先天性米尔罗伊病男女受累相等，而早发性和迟发性形式显示明显的女性优势，提示激素或性别特异性遗传影响。
• 80%至90%的患者下肢受累，早发性疾病中单侧肿胀比双侧更常见，而双侧受累更典型于先天性综合征。
• 约20%至30%的病例可获得阳性家族史，当检查一级亲属并进行基因检测时比例更高。
• 在全球范围内，原发性淋巴水肿远不如继发性淋巴水肿常见，后者中丝虫感染、癌症手术和放疗占绝大多数。
• 由于轻度踝部肿胀常被归因于肥胖或静脉疾病，真实患病率可能高于门诊估计，且诊断延迟数年很常见。

Pathophysiology

• 原发性淋巴水肿由淋巴管和淋巴结发育不全、不发育或增生，或淋巴管段内在收缩力受损引起，导致间质液引流不足。
• FLT4 突变降低淋巴管生成所需的 VEGFR-3 信号，在米尔罗伊病中产生发育不全的浅表淋巴毛细管和数量减少的功能性集合淋巴管。
• FOXC2 突变损害瓣膜形成和集合淋巴管构型，这解释了淋巴水肿-双睫毛综合征中淋巴水肿与双睫毛共存。
• 富含蛋白质的间质液蓄积升高组织胶体渗透压，刺激成纤维细胞增殖和脂肪沉积，最终产生非凹陷性纤维化。
• 停滞的淋巴液中免疫细胞稀少，为细菌生长提供了有利介质，这解释了受累肢体中蜂窝织炎和丹毒的高发生率。
• 慢性炎症和免疫监视受损也被认为是在长期淋巴水肿中发生罕见但令人担忧的淋巴管肉瘤（称为 Stewart-Treves 综合征）的基础。

Clinical features

• 标志是无痛性、进行性肢体肿胀，通常为足和小腿，质地坚实、非凹陷性，常以远端更明显，足背呈水牛背样轮廓。
• Stemmer 征即无法捏起并提起第二趾根部的皮肤皱褶，是区分淋巴性而非静脉性水肿的有用床旁体征。
• 随着时间推移，皮肤变厚和角化过度，出现乳头状瘤病、深皱褶、淋巴管扩张性水疱，以及趾间真菌性擦烂的倾向。
• 反复蜂窝织炎或丹毒是最重要的并发症，表现为急性红肿、热、痛、发热，有时伴淋巴管炎条纹，每次发作都可能进一步损害淋巴功能。
• 综合征形式具有额外特征，如 FOXC2 病中的双睫毛、黄甲综合征中的黄甲和胸腔积液，或 Klippel-Trenaunay 综合征中的毛细血管畸形和过度生长。
• 并发症包括反复感染、进行性肢体增大、活动能力下降、外观困扰和罕见的恶性转化。

Diagnosis

• 诊断始于病史和检查，以确定发病年龄、家族史、综合征特征，并排除癌症治疗、创伤、丝虫病和肥胖等获得性原因。
• 使用锝-99m 标记胶体的淋巴闪烁显像是功能参考标准，显示摄取延迟、运输减慢、真皮返流或淋巴管不显影。
• 吲哚菁绿淋巴造影提供浅表淋巴管的实时高分辨率成像，越来越多用于手术规划。
• 磁共振淋巴管造影和双功能超声提供解剖信息，包括血管口径、淋巴结大小和静脉阻塞的存在。
• 对于先天性、家族性、综合征性或早发病例，适合进行淋巴疾病基因组检测，可识别 FLT4、FOXC2、SOX18、CCBE1、GJC2、KIF11 和 PIK3CA 变异。
• 鉴别诊断包括继发性淋巴水肿、慢性静脉功能不全、深静脉血栓、脂肪水肿、心力衰竭和肾病综合征等全身性水肿原因，以及肥胖相关肿胀。

Management

• 本病无法治愈，管理旨在通过由受过训练的治疗师实施的完整减容治疗减少肢体体积、预防进展以及预防和治疗感染。
• 完整减容治疗结合手法淋巴引流、强化期的多层短弹性绷带、维持期的压力衣、康复锻炼和细致的皮肤护理。
• 对于不能耐受绷带或标准治疗后仍有持续肿胀的患者，可加用间歇性气压压缩和夜间加压装置。
• 呋塞米等利尿剂在淋巴水肿中无效且可能有害，地奥司明或香豆素等苯并吡喃酮因肝毒性和缺乏证实获益而不推荐。
• 蜂窝织炎应及时使用青霉素或阿莫西林-克拉维酸等抗生素治疗，反复发作的患者可能受益于预防性青霉素或减少淤滞的减容治疗。
• 手术提供给选定患者，包括针对局限阻塞的淋巴管静脉吻合、针对近端缺陷的血管化淋巴结移植，以及针对巨大纤维化肢体的 Charles 手术等减容手术。
• 患者应避免在受累肢体进行静脉穿刺、使用血压袖带和创伤，保持健康体重，并在脾功能或免疫受损时接受肺炎球菌和流感疫苗接种建议。
• 预后为终身性，但当患者坚持加压和皮肤护理时肢体功能总体良好，而反复感染、诊断延迟和肥胖会加速纤维化和残疾。

Research and controversies

• 目前已有二十余个基因被牵涉，但在未经选择的患者中仅少数可找到致病变异，提示非编码、表观遗传和环境因素仍未被发现。
• 淋巴闪烁显像、吲哚菁绿淋巴造影和磁共振淋巴管造影在分期和手术选择中的相对价值尚未在比较试验中确立。
• 淋巴管静脉吻合和血管化淋巴结移植的结局主要来自单中心病例系列，患者选择、结局指标和随访时间差异很大。
• 对无症状或症状轻微的儿童进行早期预防性加压是否能减缓进展尚不清楚，儿科证据尤其匮乏。
• 用于淋巴再生的干细胞疗法和基因疗法仍处于实验阶段，尚无试验在人类原发性淋巴水肿中证明淋巴运输的持久恢复。