乳房早现

乳房早现是指8岁前女孩出现孤立的乳房芽，不伴阴毛或腋毛、生长加速、月经初潮或其他青春期激活征象。

它是一种良性发育变异而非进行性内分泌疾病，大多数受累女孩随年龄增长或保持稳定或自行消退。

该病在 ICD-10 中编码为 E30.8（青春期其他疾病），在 ICD-11 中编码为 5A9Y（青春期其他疾病），并在 Wikidata 中索引为 Q26815924。

Terminology and classification

• 乳房早现指8岁以下女孩出现对应 Tanner B2 或 B3 期的乳房发育，而其余青春期评估均处于青春期前状态。
• 在 ICD-10 中，它与其它孤立性青春期变异一同置于 E30.8；在 ICD-11 中，它与芳香化酶缺乏症和性早熟性乳房发育一同在 5A9Y 中被明确列出。
• 较早的文献使用过早乳房发育和孤立性乳房芽发育等术语，而乳房早现现已被优先采用，因为它明确只有乳房受累。
• 与中枢性性早熟的区分取决于证明下丘脑-垂体-性腺轴尚未激活，而不仅仅是乳房芽的大小。
• 乳房早现可为特发性、短暂性或与外源性雌激素暴露相关，也可继发于卵巢囊肿、McCune-Albright 综合征或未治疗的甲状腺功能减退。
• 该实体不是性早熟的亚型，将两者混为一谈的登记系统会产生误导性的发病率数据和不必要的治疗。

History

• Tanner 于1969年发表乳房和阴毛的五期分级量表，提供了至今仍用于界定青春期前乳房发育正常上限的解剖学词汇。
• 1970年代发展的放射免疫分析使测量青春期前浓度的黄体生成素、卵泡刺激素和雌二醇成为可能，从而将真正的轴激活与孤立性乳房发育区分开来。
• 1980年代报告的纵向队列研究确立，大多数孤立性乳房芽发育的女孩并未进展为性早熟，且许多完全消退。
• 1990年代引入的 GnRH 激动剂激发试验为临床医生提供了可重复的方法，在让儿童接受多年治疗之前确认或排除中枢激活。
• 美国儿科内分泌学会于2009年发表 GnRH 类似物治疗指南，明确治疗适用于进展性中枢性性早熟而非孤立性乳房早现。
• 2025年新加坡的一篇综述总结了二十年的随访数据，并强化了对孤立性乳房芽采取评估、骨龄、基线 LH 和随访的结构化方法。

Epidemiology

• 乳房早现是女孩早期乳房发育转诊最常见的原因，占儿科内分泌门诊所见孤立性青春期变异的大多数。
• 年龄分布呈双峰，第一个高峰在生后2年内，第二个高峰在6至8岁，即正常青春期启动之前。
• 已发表的门诊系列报告显示，因早期青春期评估转诊的女孩中有4.8%至8.9%最终证实为孤立性乳房早现而非中枢性性早熟。
• 随访研究报告，最初诊断为乳房早现的女孩中有9%至14%后来被重新分类为中枢性性早熟，因此建议进行系列评估。
• 早期肥胖和体重快速增加与乳房发育提前密切相关，乳房早现女孩的平均体重指数高于未受累同龄人。
• 非洲裔女孩以及从低资源环境国际收养的女孩平均青春期启动更早，源自白人欧洲队列的阈值可能在这些群体中过度诊断乳房早现。
• 近几十年来，若干高收入国家的人群发病率似乎有所上升，尽管认识提高和转诊增加而非真正的生物学增加可能解释部分趋势。
• breast enlargement in a boy before puberty is termed gynaecomastia and requires a separate assessment for oestrogen excess or liver disease 男孩不会发生乳房早现；青春期前男孩的乳房增大称为男性乳房发育，需要单独评估雌激素过多或肝脏疾病。

Pathophysiology

• 在特发性乳房早现中，短暂的卵巢卵泡活动产生少量雌二醇脉冲，刺激乳房组织而无需促性腺激素轴的持续激活。
• 受累女孩的乳房组织可能对雌二醇敏感性增加，因此青春期前范围内的浓度就足以产生可见的乳房芽。
• 部分女孩显示卵泡刺激素的短暂升高，但不足以维持卵泡生长，这将其与中枢性性早熟女孩区分开来。
• 外用乳膏、洗发水、薰衣草油、茶树油和某些大豆制品中的外源性雌激素可引起可逆性乳房增大，在停止暴露后消退。
• 在 McCune-Albright 综合征中，激活性的 GNAS 突变引起自主性卵巢囊肿和雌激素分泌，产生发作性乳房早现，常伴有咖啡牛奶斑和纤维性骨发育不良。
• 未经治疗的原始甲状腺功能减退可升高催乳素和促性腺激素分泌并引起乳房发育，一旦左甲状腺素恢复甲状腺功能正常，乳房早现即消退。

Clinical features

• 主要发现是小而坚实的圆盘状乳房芽，可为单侧或双侧，常有轻度触痛，表面皮肤无改变。
• 无阴毛、无腋毛、无痤疮、无声音改变、无月经初潮，检查时阴道黏膜仍呈青春期前状态。
• 身高增长速度与年龄相符，骨龄等于实际年龄或最多提前约1至2年。
• 盆腔超声显示青春期前子宫和较小的卵巢，无优势囊肿，尽管小的单纯性卵巢囊肿可能是偶然的短暂发现。
• 乳房芽可数月或数年保持不变、完全消退或随轻微激素变化而波动，这种变异性是良性自然史的一部分。
• 快速增大、固定或伴有皮肤凹陷的乳房肿块，或单侧血性乳头溢液并非乳房早现的典型表现，需要紧急乳腺影像学检查。

Diagnosis

• 诊断依赖于详细的外源性雌激素产品暴露史、生长记录以及通过 Tanner 分期记录的完整青春期检查。
• 左手腕骨龄X线片是最有用的单项检查，因为骨龄提前提示中枢激活，而骨龄在实际年龄1至2年内支持孤立性乳房早现。
• 基础黄体生成素低于0.1 IU/L 是青春期前女孩的典型表现，而在敏感检测中基础值高于0.3 IU/L 则提示中枢性性早熟。
• GnRH 或 GnRH 激动剂激发试验显示黄体生成素峰值达5 IU/L 或以上，被广泛用于确认下丘脑-垂体-性腺轴的激活。
• 盆腔超声提供子宫长度、卵巢体积和卵泡数量的信息，青春期前子宫支持孤立性乳房早现的诊断。
• 鉴别诊断包括中枢性性早熟、肾上腺功能早现、孤立性月经早现、McCune-Albright 综合征、卵巢囊肿、外源性雌激素暴露以及血管瘤或乳腺炎等少见乳腺病变。

Management

• 特发性乳房早现不需要药物治疗，管理包括解释、安慰和结构化监测。
• 女孩在第一年应每3至6个月复查一次，每次就诊记录身高、体重、生长速度和 Tanner 分期。
• 仅在生长加速、乳房分期进展或出现阴毛时才重复骨龄检查，而不是作为固定的年度检查。
• 应建议家庭去除潜在的外源性雌激素来源，包括薰衣草和茶树油产品、含雌激素的乳膏以及某些草药补充剂。
• 如果确诊中枢性性早熟，则使用醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林或组氨瑞林皮下植入物等 GnRH 类似物来抑制性腺轴并保护成年身高。
• 醋酸甲羟孕酮历史上用于减缓乳房发育，但因其不改善最终身高且可能引起肾上腺抑制，现已不再推荐。
• 患有 McCune-Albright 综合征或自主性卵巢囊肿的女孩需要内分泌或外科评估，治疗针对潜在病因而非乳房表现。
• 预后极佳，大多数女孩消退或稳定，成年后生殖功能正常，且乳房早现本身不带来乳腺癌风险增加。

Research and controversies

• 早期乳房发育的观察性增加究竟反映环境内分泌干扰物、儿童肥胖增加还是仅仅更佳的检出，仍未解决。
• 8岁的年龄阈值存在争议，因为长期趋势和种族差异意味着部分7至8岁出现乳房芽的女孩在生理上是正常的。
• 乳房早现女孩的长期代谢和生殖结局，包括多囊卵巢综合征和生育力，尚未在前瞻性队列中得到充分研究。
• 最佳监测持续时间未知，一些权威机构在稳定1至2年后即结束随访，而另一些则随访至正常青春期开始。
• 预测哪些女孩会进展为中枢性性早熟的遗传和表观遗传标志物是活跃的研究重点，因为早期识别可实现靶向干预。