癌前病变

癌前病变，又称恶变前病变或前驱病变，是组织异常具有进展为浸润性癌之概率增加的总称，属于分类学概念而非单一疾病。

该范畴涵盖异型增生、化生、某些良性肿瘤与原位癌，其中多数永不恶变，因此临床任务是风险分层与监测，而非把每一处病变都当作早期癌症处理。

Terminology and classification

• 英文术语癌前病变、恶变前病变与前驱病变相互重叠，现代病理学日益偏好前驱病变一词，因其避免暗示恶变必然发生。
• 世界卫生组织肿瘤分类对多数器官的前驱病变采用两级或三级分级，依据结构与细胞学异型性区分低级别与高级别上皮内瘤变。
• ICD-10 对该概念没有单一编码，而是将原位癌置于 D00 至 D09 区块，而异型增生但非原位癌的病变则按相应器官或形态学编码登记。
• ICD-11 2025-01 版以 2E60 至 2E6Z 区块对应原位肿瘤而延续同一结构，该区块与癌前概念相关但不等价。
• 该通用概念的互操作标识为 MONDO:0021074、MeSH D011230、NCIT:C3341、MedGen 19442 与 UMLS C0032927，它们描述的是一组而非单一疾病实体。
• 代表性成员包括口腔白斑、伴肠上皮化生的 Barrett 食管、结直肠腺瘤、宫颈上皮内瘤变、光化性角化病、发育不良痣，以及遗传性着色性干皮病与家族性腺瘤性息肉病。

History

• 鲁道夫·菲尔绍于十九世纪五十年代描述化生，确立一种分化组织可被另一种取代，并提供了前驱状态的最早机制设想。
• 上皮异常的组织学分级由 Broders 于二十世纪二十年代系统化，其分化分级成为后来异型增生分级的模板。
• 1953 年 Slaughter、Southwick 与 Meznik 在口腔癌远隔部位发现异常上皮后提出区域癌化概念，将癌前状态重新界定为区域而非局灶问题。
• 异型增生一词于二十世纪五十年代进入宫颈病理学，Reagan 及其同事用它描述异常但非浸润的上皮，后在筛查中由 Bethesda 系统取代。
• Harald zur Hausen 于 1983 年克隆 HPV16、1984 年克隆 HPV18，并于 2008 年获诺贝尔奖，确立病毒感染可造成可界定的癌前状态。
• 首个预防性人乳头瘤病毒疫苗于 2006 年获批，世卫组织于 2014 年发布宫颈癌综合防控指导、2020 年启动 90-70-90 消除战略，将预防前移至癌前阶段之前。

Epidemiology

• 癌前病变的频率完全取决于所统计的实体，因此陈述必须注明病变、人群与检测方法。
• 在接受筛查性结肠镜的 50 岁以上成人中，结直肠腺瘤检出率为 30% 至 50%，且随年龄增长与男性性别而升高。
• 光化性角化病影响阳光充足地区 10% 至 20% 的浅肤色成人，其患病率随累积紫外线暴露与移植后免疫抑制而升高。
• 口腔白斑的全球患病率约为 1% 至 5%，报道的恶变率为 3% 至 17%，其中非均质型病变风险最高。
• 未治疗的宫颈上皮内瘤变 3 级在 30 年内发生浸润癌的风险约为 30%，该数字来自 2008 年 McCredie 对新西兰女性的随访。
• Barrett 食管进展为食管腺癌的速率约为每患者年 0.1% 至 0.3%，而低级别异型增生使该年风险约增至三倍。
• 具名危险因素包括导致约 70% 宫颈癌的高危人乳头瘤病毒 16 型与 18 型、口腔病变的烟草与酒精、皮肤病变的紫外线、Barrett 食管的肥胖与反流，以及遗传性息肉病的 APC 或错配修复基因突变。
• 全球背景由 GLOBOCAN 2020 界定，其估计 2020 年新增癌症 1930 万例、死亡 1000 万例；国际癌症研究机构认为其中相当比例可归因于感染与可预防暴露，而这些因素同样导致癌前病变。

Pathophysiology

• 癌前病变通过遗传与表观遗传改变的逐步累积而产生，Fearon 与 Vogelstein 于 1990 年描述的结直肠腺瘤至癌序列仍是最著名的模型。
• 该序列通常涉及肿瘤抑制基因 APC 的丢失、KRAS 的激活突变、TP53 的丢失，以及染色质调控与 DNA 修复的额外改变。
• 异型增生以结构紊乱与细胞学异型性为特征，包括核增大、深染、多形性与核分裂增多，分级反映受累上皮的比例。
• Barrett 肠上皮化生等化生以一种更能耐受慢性损伤的分化上皮取代原有上皮，新上皮进一步突变的风险更高。
• 区域癌化解释了为何完全切除后仍出现多灶病变与局部复发，因为周围上皮已携带共同的突变与表观遗传改变。
• 病毒致癌展示了可界定的前驱状态：人乳头瘤病毒 E6 与 E7 蛋白使 p53 与视网膜母细胞瘤蛋白失活，由此产生的异型增生克隆在浸润前继续累积改变。

Clinical features

• 多数癌前病变无症状，经筛查、偶然活检或既往病变患者的监测而被发现。
• 部位特异的表现包括口腔白斑的白色斑块、光化性角化病的粗糙鳞屑性斑、变化的色素痣、红斑病的天鹅绒样红斑，以及 Barrett 食管的典型反流症状。
• 已知前驱病变出现出血、溃疡、硬结、快速生长、疼痛或新可触及肿块，均为浸润性转变的警示信号，需紧急活检。
• 具名并发症包括进展为浸润性癌、不完全切除后的局部复发、过度治疗造成功能损失（如宫颈锥切后宫颈机能不全），以及与癌症标签相关的显著焦虑。
• 特殊人群包括人乳头瘤病毒病变更快进展的免疫抑制患者、出现皮肤异型增生的移植受者，以及早期即发生多发病变的着色性干皮病或家族性腺瘤性息肉病患者。
• 预后取决于实体与分级，低级别病变有相当比例自行消退，而高级别病变的进展率明显更高且更具可预测性。

Diagnosis

• 组织病理学是金标准，每例前驱病变诊断均应报告实体名称、分级与切除边缘是否充分。
• 皮肤与口腔病变经钻孔或切取活检取材，胃肠道病变经内镜靶向活检，宫颈病变经阴道镜定向活检或锥切取材。
• 筛查项目旨在浸润前检出前驱病变，包括宫颈细胞学联合人乳头瘤病毒检测、粪便免疫化学检测阳性后的结肠镜、高危患者的皮肤检查以及吸烟者的口腔检查。
• 辅助检查包括宫颈病变的 p16 与 Ki-67 双染、粪便或血液中的甲基化 DNA 标志物、食管病变的卢戈碘染色与色素内镜，以及色素性皮肤病变的皮肤镜。
• 报告术语遵循各器官的世界卫生组织分类、宫颈细胞学的 Bethesda 系统以及表浅胃肠道病变的巴黎分类，使各中心之间的分级可比。
• 鉴别诊断包括反应性或炎症性异型、良性增生、原位癌、早期浸润癌，以及色素性病变的良性痣与黑色素瘤。
• 过度诊断是公认问题，因为筛查检出了永不引起症状的病变；检出与损害的平衡是每个前驱病变筛查项目的核心质量问题。

Management

• 管理按风险分层：进展率低的低级别病变通常监测，而高级别病变因浸润风险显著而予以治疗。
• 切除技术包括胃肠道病变的内镜黏膜切除与黏膜下剥离、宫颈病变的转化区大环切除或锥切，以及皮肤病变的广泛局部切除或 Mohs 显微手术。
• 消融与局部药物治疗包括冷冻治疗、激光消融、局部氟尿嘧啶（5-fluorouracil）与咪喹莫特（imiquimod）用于光化性角化病，以及光动力治疗用于日晒损伤皮肤的区域性改变。
• 化学预防的作用明确但有限：塞来昔布（celecoxib）可减少家族性腺瘤性息肉病的腺瘤负荷，而人乳头瘤病毒疫苗可预防大多数宫颈癌之前的前驱病变。
• 一级预防针对共同病因：口腔与食管病变需戒烟限酒，皮肤病变需防晒与使用遮光剂，Barrett 食管需控制体重与管理反流，人乳头瘤病毒则需在性暴露前接种疫苗。
• 监测间隔遵循具名指南，如 2020 年美国多学会工作组息肉切除术后结肠镜建议与世卫组织 2020 年宫颈筛查指导，间隔依基线所见延长或缩短。
• 治疗后由切除标本决定随访，因为切缘不充分或分级高于活检所见会改变间隔，有时也改变是否需要再次切除。
• 在浸润前治疗前驱病变时预后极佳，就多数器官而言，真性原位病变的五年生存率接近一般人群。

Research and controversies

• DNA 甲基化组合、p16 与 Ki-67 双染以及循环肿瘤 DNA 等分子标志物正在评估，以判断哪些低级别病变会进展，从而使监测更具针对性。
• 人工智能正在组织学分级与内镜光学诊断中接受检验，但其对癌症发病率而非检出率的影响尚未得到证实。
• 多个器官中前驱病变与早期癌的界限存在争议，由此产生的分期迁移会显著改变治疗，却未必改变结局。
• 塞来昔布、阿司匹林与二甲双胍的化学预防试验显示效应温和，且因获益有限而毒性真实，均未被采纳为人群策略。
• 术语本身仍有争议，2018 年一项国际共识建议以统一的上皮内瘤变词汇取代异型增生，使病理学家、外科医师与患者描述同一风险。