波托基-谢弗综合征

波托基-谢弗综合征（Potocki–Shaffer syndrome，缩写 PSS）是一种极罕见的相邻基因缺失综合征，由染色体 11 短臂近端 11p11.2 区带丢失所致，典型表现为多发性骨软骨瘤、顶骨孔与颅面骨发育不良。

由于缺失区间除骨相关基因 ALX4 与 EXT2 外还包含 PHF21A，智力障碍、肌张力低下与癫痫发作也属表型；全球报道患者不足 100 例。

Terminology and classification

• 波托基-谢弗综合征这一人名命名致敬于 1996 年描述该缺失表型的两位临床遗传学家，缩写 PSS 在后继文献中为标准用法。
• 描述性同义名称为近端 11p 缺失综合征与 DEFECT11 综合征，较早的细胞遗传学报道则直接称其为 11p11.2-p12 间质缺失。
• ICD-10 将该缺失归类于 Q93.5「染色体 11 其他部分缺失」，该残余类目同时包含断点与表型不同的其他缺失。
• ICD-11 2025-01 版赋予 LD44.B1，引用时应注明发布版，因为世卫组织按滚动周期更新染色体缺失区块。
• 互操作标识为 MONDO:0011022、Orphanet ORPHA:52022、OMIM 601224、UMLS C1832588、MeSH C538356、GARD 9762、SNOMED CT 702346005 与 Wikidata Q7234989。
• Orphanet 将其列为胚胎发育期罕见缺陷，患病率等级低于百万分之一，归属于相邻基因缺失综合征而非单基因骨骼发育不良。

History

• Potocki 与 Shaffer 于 1996 年描述了 11p11.2-p12 间质缺失，并认识到骨软骨瘤与顶骨孔的组合构成一种新的相邻基因综合征。
• 随后十年间各基因被定位：EXT2 被确立为 11p11.2 上的骨软骨瘤基因，ALX4 则由 Wuyts 及其同事于 2000 年与顶骨孔联系起来。
• PHF21A 后来被确定为导致智力障碍、肌张力低下、癫痫与颅面特征的基因，这解释了该表型为何宽于单纯的骨病。
• Swarr 及其同事于 2010 年发表临床与分子资料，厘清了最小缺失区域，并给出首份针对患病儿童的实际管理建议。
• 2010 年 ACMG 关于染色体微阵列作为发育迟缓一线检测的共识，以及随后的 2021 年 ACMG 技术标准，使 11p11.2 缺失的检出由例外变为常规。
• Trajkova 及其同事于 2020 年发表系统综述，汇集已报道病例并细化了该缺失的基因型-表型对应关系。

Epidemiology

• Orphanet 给出的患病率等级低于百万分之一，已发表文献中患者不足 100 例，使 PSS 成为最罕见的相邻基因综合征之一。
• 尚无人群筛查研究，因此所有频率陈述均来自经发育迟缓或骨骼检查检出的病例报告与小型队列。
• 已报道病例中两性均受累，未见民族或地域聚集，这与新发缺失为常见机制相符。
• 多数缺失为新发，但患病父母传递亦有可能，因为轻症个体的生育能力可以保留。
• 最小关键区域约 2.1 兆碱基，向 11p12 方向延伸的更大缺失会增加基因数目并提高智力障碍与癫痫的可能性。
• 多发性骨软骨瘤是最一致的骨骼表现，顶骨孔伴颅面骨发育不良见于多数已报道患者。
• 智力障碍见于相当比例的少数患者，且在包含 PHF21A 的缺失中更常见；单纯 EXT2 丢失仅引起骨软骨瘤而无认知损害。
• 具名来源为提供欧洲患病率等级的 Orphanet ORPHA:52022，以及依据已发表病例维护北美患者版摘要的 GARD 9762。

Pathophysiology

• 该综合征由 11p11.2 杂合性缺失所致，表型由多个相邻基因的单倍剂量不足解释，而非单一显性突变。
• ALX4 编码顶骨骨化所需的配对样同源域转录因子，其缺失造成持续性顶骨孔，后者可随年龄部分闭合。
• EXT2 编码硫酸乙酰肝素生物合成通路中的糖基转移酶，并在软骨中起肿瘤抑制作用，其单倍剂量不足使长骨生长板处形成多发性骨软骨瘤。
• PHF21A 编码参与染色质介导转录抑制的植物同源域蛋白，其缺失扰乱神经元基因调控，引起肌张力低下、发育迟缓与癫痫。
• 该缺失由 11p11.2 断点处的非等位同源重组或复制机制产生，所得拷贝数丢失只能通过微阵列或靶向剂量方法检出。
• 骨软骨瘤为软骨帽覆盖的骨性外生突起，在骺板开放期间持续生长，因此儿童期增大、骨骼成熟后停止。

Clinical features

• 多发性骨软骨瘤发生于长骨、肋骨、肩胛骨与骨盆的干骺端，常表现为可触及的无痛硬块，并可造成畸形、肢体长度差异或肌腱与神经的机械刺激。
• 顶骨孔为顶骨上大的持续性开口，婴儿期可触及为软区，在颅骨平片或计算机断层成像上显示最清楚。
• 颅面骨发育不良包括额部突出、眼距增宽、短鼻、面中部发育不良，有时伴腭裂或传导性听力损失。
• 神经发育特征包括婴儿期肌张力低下、全面发育迟缓、轻度至中度智力障碍、言语迟缓以及少数患者的癫痫发作。
• 具名并发症包括经骨软骨瘤的病理骨折、恶变为软骨肉瘤、压迫性神经病、大颅骨缺损所致颅内压升高以及癫痫相关损伤。
• 身材矮小与喂养困难在儿童期常见，成人可遗留肢体畸形或既往骨软骨瘤所致的慢性疼痛。

Diagnosis

• 诊断依赖染色体微阵列检出 11p11.2 缺失，该检测既是发育迟缓的一线检查，也可界定缺失大小与基因内容。
• 微阵列不可及时可用多重连接依赖探针扩增或荧光原位杂交确认缺失，正常核型不能排除该病。
• 骨骼放射学系列检查记录骨软骨瘤的数目与分布，颅骨平片显示顶骨孔与顶骨骨化延迟。
• 对疼痛或快速增大的骨软骨瘤行磁共振成像以测量软骨帽厚度，因为骨骼成熟后软骨帽超过 2 厘米提示软骨肉瘤可能。
• 鉴别诊断包括 EXT1 或 EXT2 点突变所致遗传性多发性骨软骨瘤、ALX4 变异所致孤立性顶骨孔、11p13 缺失所致 WAGR 综合征以及 22q11.2 缺失综合征。
• 基线评估包括发育与听力学评估、疑有心脏畸形时的超声心动图，以及父母检测以确定缺失是否为遗传性。

Management

• 管理为多学科并针对骨骼、神经发育与颅面后果，因为没有任何治疗能逆转该缺失。
• 有症状的骨软骨瘤在引起疼痛、畸形、生长障碍或神经血管压迫时切除，手术通常推迟至骨骼成熟以减少复发。
• 恶变监测包括骨骼成熟后对新发疼痛或快速增大的临床复查，以及对任何可疑病变行磁共振成像，遵循 2021 年 ESMO–EURACAN 骨肉瘤指南。
• 婴儿期的大顶骨孔需注意抱持方式并在闭合前使用头部保护，持续存在且影响外观或受压的缺损可行颅骨成形术。
• 癫痫发作使用标准抗癫痫药物如左乙拉西坦（levetiracetam）或丙戊酸（valproate），按发作类型选择，并避免在育龄期女孩中使用丙戊酸。
• 发育治疗、言语治疗与教育支持针对智力与语言缺陷，行为问题在部分病例中可能需要心理干预或利培酮（risperidone）。
• 骨科随访应在整个生长期监测肢体长度、脊柱弯曲与关节功能，并应复查听力，因为传导性听力损失会加重语言结局。
• 预后主要取决于骨骼与神经负担而非死亡率，多数患者存活至成年并遗留畸形与学习困难。
• 遗传咨询应说明患病父母 50% 的再发风险及新发缺失后性腺嵌合的较低风险，后续妊娠可提供产前微阵列检测。

Research and controversies

• 智力障碍是由 PHF21A 单独丢失解释，还是区间内其他基因亦有贡献，仍未解决，断点不典型的患者是区分各基因贡献的关键。
• 真实患病率未知，因为仅有骨软骨瘤的轻症成人从不接受检测，且新生儿筛查未纳入该缺失。
• PSS 中骨软骨瘤恶变的监测间隔尚无共识，相关建议系从遗传性多发性骨软骨瘤外推。
• 生长激素治疗曾被个案用于身材矮小，但尚无试验检验，生长障碍也并不明显依赖激素。
• 患者数量过少难以开展随机试验，因此国际登记与深度表型分析被明确列为界定成人结局与生育风险的优先事项。