后柱共济失调-视网膜色素变性综合征

后柱共济失调伴视网膜色素变性（PCARP）是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，脊髓后柱与视网膜进行性变性，导致感觉性共济失调与失明。

它属于少见的 FLVCR1 相关疾病谱，儿童期以腱反射消失、本体感觉丧失与夜盲起病，过去半个世纪仅报道约二十例，因此多数临床医师终生难遇一例。

Terminology and classification

• 标准名称为后柱共济失调伴视网膜色素变性（缩写 PCARP），Orphanet 在 ORPHA:88628 下列出同义词「常染色体隐性后柱共济失调与视网膜色素变性」及「视网膜病变-感觉神经病综合征」。
• ICD-10 将其置于 G11.1 早发性小脑性共济失调，这一归类在临床上并不准确，因为本病是感觉性而非小脑性共济失调；ICD-11 则将其归入遗传性共济失调区块 8A03，未设疾病专属主干码。
• 本体标识为 MONDO:0012177、OMIM 609033、UMLS C1836916、MeSH C536343、GARD 9898 与 Wikidata Q55345797，这些标识把该病锚定在临床、遗传与文献数据库中。
• PCARP 是 FLVCR1 双等位基因变异的表型之一，该谱系还包括孤立性视网膜色素变性与遗传性感觉自主神经病，2024 年的系列进一步将其扩展至严重发育障碍。
• 「后柱」指脊髓背侧传递本体感觉与振动觉的柱状传导束，该处受损解释了为何患者先失去位置觉而远晚才失去肌力。
• Orphanet 将其归类为患病率低于百万分之一的罕见病，遗传方式为常染色体隐性，该病未列入 2018 年或 2023 年的中国罕见病目录。

History

• 1997 年 Higgins 及其同事描述了一个英国常染色体隐性遗传家系，其中后柱共济失调与视网膜色素变性共同分离，该报告确立了后来称为 PCARP 的临床实体。
• 2010 年 Rajadhyaksha 及其同事通过对染色体 1q32 的靶向捕获与高通量测序，在原始家系中识别出 FLVCR1 双等位基因变异，后续系列累计报告至少十一种不同变异。
• FLVCR1 早在 2004 年被认定是红细胞发育所必需的血红素外排蛋白，因此发现其缺失导致视网膜与脊髓变性，把 PCARP 与血红素转运联系起来，而非归入经典共济失调基因。
• 2021 至 2022 年发表的研究表明 FLVCR1 还转运胆碱与乙醇胺，这使机制图景从单纯血红素外排模型修正为在膜磷脂合成中兼具双重作用。
• 2024 年的一项国际合作把表型扩展至伴胎动减少与关节挛缩的严重发育障碍，表明同一基因可导致从成人神经退行到围产期致死的疾病谱。
• Orphanet 2011 年的条目记录五十年间约二十例，此后来自意大利、土耳其、日本与韩国的病例报告仅增加少数，文献仍以单一家系为主。

Epidemiology

• Orphanet 给出的患病率等级低于百万分之一，五十年来公开发表的病例总数约二十例，使 PCARP 成为最罕见的遗传性共济失调之一。
• 已报告患者绝大多数在儿童期起病，最早体征常为腱反射消失与夜盲而非步态异常，因此直到行走不稳才被识别。
• 遗传方式为常染色体隐性，当杂合携带者父母与患病纯合子配偶生育时已记录到假显性遗传，这一模式可误导家系分析。
• 已报道家系来自英国、意大利、土耳其、日本与韩国，近亲婚配在东地中海与东亚家系中反复出现。
• 尚未确立性别倾向，病例数量之少意味着年龄别发病率、携带者频率与人群患病率仍无法测定。
• 该病很可能被低估诊断，因为孤立性视网膜色素变性和孤立性感觉神经病是常见转诊标签，而 FLVCR1 很少纳入一线视网膜营养不良基因面板。
• 自然病程系列提示，病程进展十至三十年后行走能力与视力丧失，多数患者在成年期依赖轮椅并失明。
• 具名数据来源包括 2011 年更新的 Orphanet 报告、OMIM 609033 条目、2024 年 FLVCR1 双等位基因队列，以及把 PCARP 列入覆盖范围的欧洲罕见神经病参考网络。

Pathophysiology

• FLVCR1 位于染色体 1q32.3，编码猫白血病病毒 C 亚群受体 1，这是一种十二次跨膜蛋白，负责将血红素排出细胞质并保护细胞免受血红素毒性。
• FLVCR1 功能丧失被认为导致神经元与光感受器内血红素蓄积，引发氧化应激、线粒体损伤以及后柱与外层视网膜的进行性细胞死亡。
• 其后发现 FLVCR1 还摄取胆碱与乙醇胺，提示磷脂合成缺陷在同一组织中造成膜不稳定，这可能解释病变为何选择性地累及视网膜与神经。
• 病理以脊髓后柱的类沃勒变性为中心，皮质脊髓束与脊髓丘脑束相对保留，而小脑与大脑皮质结构正常。
• 保留部分转运活性的双等位基因错义变异往往导致较晚、较纯的视网膜表型，而截短变异与更早的感觉神经病及更严重失能相关。
• 后柱丧失与光感受器变性并存，解释了本体感觉与视觉这两种标志性功能在整个病程中同步恶化。

Clinical features

• 感觉性共济失调是标志性神经体征，表现为振动觉与位置觉丧失、Romberg 征阳性、宽基步态以及踝反射与膝反射消失。
• 本体感觉丧失分布于髂嵴、上肢与胸部，这一不寻常的分布反映颈段与胸段后柱受损，而非单纯周围神经病变。
• 视网膜色素变性以夜盲与向心性视野缩小开始，进展为骨细胞样色素沉着与视盘苍白，常终至法定失明。
• 肌无力与肌萎缩出现较晚且以远端最明显，而严重脊柱侧弯与手指屈曲畸形是已发表家系中反复出现的骨骼表现。
• 贲门失弛缓与胃肠动力障碍是公认的关联表现，可引起吞咽困难、反流与体重下降，需另行消化科处理。
• 具名并发症包括共济失调所致跌倒与骨折、屈曲畸形所致关节挛缩、贲门失弛缓所致误吸、进行性失明所致抑郁，以及完全丧失独立行走能力。

Diagnosis

• 诊断依据儿童期感觉性共济失调伴腱反射消失与色素性视网膜病变，并通过测序发现 FLVCR1 双等位基因致病变异而确诊。
• 脊髓 MRI 显示脊髓萎缩与后柱信号增高，而脑 MRI 通常正常，这一模式有助于把 PCARP 与小脑性和大脑性共济失调区分开。
• 神经传导检查显示长度依赖的感觉轴索神经病而运动传导正常，肌电图除晚期远端失神经外通常正常。
• 眼科评估结合眼底检查、全视野视网膜电图与视野检查，视网膜电图在眼底尚未明显异常时即显示反应减低或消失。
• 鉴别诊断包括 FXN 重复扩增所致 Friedreich 共济失调、维生素 B12 缺乏所致亚急性联合变性、脊髓痨、ABHD12 变异所致 PHARC，以及 ARSACS 等其他常染色体隐性共济失调。
• 在确立基因诊断前应检查维生素 B12、铜、维生素 E、极长链脂肪酸与甲状腺功能，以排除可治疗的模仿病，因为其中数种同样引起伴视网膜病变的感觉性共济失调。
• 诊断延迟常见，因为夜盲被归因于原发性视网膜营养不良而神经体征多年轻微，因此神经眼科联合评估可缩短至基因检测的时间。
• 目前没有新生儿筛查项目或生化标志物，携带者检测仅在遗传咨询中提供给确诊先证者的亲属。

Management

• 目前没有获批的疾病修饰治疗，因此处理为多学科综合管理，旨在维持行走能力、视力与营养并预防并发症。
• 物理治疗侧重平衡、本体感觉训练与助行器，作业治疗则在病程进展中处理跌倒预防、家居改造与上肢功能。
• 视力康复包括低视力助视器、定向与行走训练、盲文与读屏软件教学，以及为获得社会支持而办理视力残疾认定。
• 贲门失弛缓可通过气囊扩张、肉毒毒素注射或 Heller 肌切开术处理，吞咽困难导致体重下降时加用营养支持。
• 脊柱侧弯通过系列X线监测，弯曲进展时采用支具或脊柱融合，而手指屈曲畸形以牵伸与支具而非手术治疗。
• 遗传咨询涵盖患病儿童同胞 25% 的再发风险、亲属携带者检测、产前诊断，以及应家庭要求提供植入前遗传学检测。
• 随访应包括年度神经评估、含视网膜电图的眼科复查、脊柱侧弯的影像监测，以及出现吞咽困难时的吞咽评估。
• 预后为进行性，通常在十至三十年后丧失独立行走与有用视力，尚无药物被证明能延缓视网膜或脊髓病变。

Research and controversies

• FLVCR1 双等位基因疾病现被视为一个谱系而非单一共济失调，2024 年扩展至胎动减少与关节挛缩，迫使对既往报告为孤立性视网膜营养不良的变异重新分类。
• 旨在恢复 FLVCR1 转运功能的药理伴侣与底物补充处于前临床开发阶段，尚无一项进入 PCARP 临床试验。
• 腺相关病毒载体基因替换对同时累及视网膜与脊髓的疾病在技术上具有吸引力，但 FLVCR1 的尺寸以及到达后柱神经元的需求仍是未解决的递送难题。
• 胆碱转运与血红素转运哪一项是主要致病功能仍未解决，这一争议决定优先采用哪种代谢治疗。
• 欧洲罕见神经病参考网络与遗传性共济失调患者组织正在建立自然病程登记，这是为仅有约二十例公开发表病例的疾病设计临床试验的前提。