有机磷迟发性神经病

有机磷迟发性神经病是一种周围与中枢神经系统的中毒性远端逆行性轴索病，在暴露于磷酸三邻甲苯酯等具神经毒性有机磷酯类后 10 至 21 天出现，机制为神经病靶酯酶受抑制并发生老化，该酶现命名为 PNPLA6。

它是中毒的少见后果而非常见职业病，但 1930 年美国牙买加姜酊事件估计累及 2 万至 5 万人，许多人遗留永久性足下垂，1959 年摩洛哥食用油事件则涉及约 1 万例。

Terminology and classification

• 有机磷迟发性神经病是一种中枢与周围神经系统的中毒性轴索病，在暴露于具神经毒性的有机磷酯类后一至三周出现。
• 它又称有机磷迟发性多发性神经病，两个名称指同一实体，只是多发性神经病一词更强调周围神经受累。
• 本病属于远端逆行性轴索病这一组疾病，同组还包括正己烷所致己烷类神经病与丙烯酰胺神经病。
• ICD-10 没有专用编码，病例归入 G62.2 其他毒物所致多发性神经病，而 ICD-11 把中毒性多发性神经病放在第 08 章神经系统疾病。
• MONDO 概念 MONDO:0957912 与 Wikidata 标识符 Q7102094 提供跨数据库映射，而 Orphanet 未收录本病，因为它是获得性中毒性疾病而非罕见病。
• 历史同义名包括杰克麻痹、杰克腿与姜汁杰克麻痹，均源自 1930 年美国掺假牙买加姜酊事件。
• 迟发一词用于区别于急性胆碱能危象与中间综合征，后两者均在中毒后数小时至数日内发生。

History

• 第一次大规模暴发始于 1930 年禁酒令时期，当时为规避酒精限制，牙买加姜酊药用制剂中被掺入磷酸三邻甲苯酯。
• 美国公共卫生署的 Smith、Elvove 与 Frazier 于 1930 年确认磷酸三邻甲苯酯为掺假物，并在《公共卫生报告》上发表了这一发现。
• 美国南部与中西部受累人数的估计约为 2 万至 5 万，许多人遗留永久性足下垂与步态障碍。
• 二十世纪三十年代含芹菜脑的堕胎制剂污染在欧洲引起较小规模暴发，1959 年摩洛哥被掺假的食用油则造成约 1 万例病例。
• Johnson 于 1969 年鉴定出神经病靶酯酶，并证明该酶的磷酸化及随后的老化过程与致神经病潜力相关。
• Morgan 与 Penovich 于 1978 年发表了对姜汁杰克麻痹患者长达 47 年的随访，记录了暴露数十年后仍存在的远端无力与感觉丧失。
• 编码神经病靶酯酶的 PNPLA6 双等位基因突变在二十一世纪初被证实可引起遗传性痉挛性截瘫 39 型，从而把毒理学与遗传性神经变性联系起来。

Epidemiology

• 本病不是法定报告疾病，因此没有基于人群的发病率，估计值依赖中毒中心病例系列、暴发报告与职业监测。
• 1930 年暴发中估计有 2 万至 5 万人受累，使其成为有记录以来规模最大的中毒性神经病之一。
• 1959 年摩洛哥暴发涉及约 1 万人，他们食用了掺入含磷酸三邻甲苯酯润滑油的食物油。
• 在急性有机磷中毒者中，迟发性神经病并不常见，风险最高的是磷酸三邻甲苯酯以及氨基磷酸酯类和亚磷酸酯类，而非二甲基类杀虫剂。
• 职业风险集中于农药配制、航空器维护与化工生产，防护装备可减少但不能消除暴露。
• 2020 年的一项分析估计全球每年约有 3.85 亿例非故意急性农药中毒与约 1.1 万例死亡，其中仅一小部分发生迟发性神经病。
• 监测数据来自 2022 年更新的美国毒物与疾病登记署病例研究、世界卫生组织国际化学品安全规划署的评估准则以及各国中毒登记系统。

• 世界卫生组织估计全球每年约有 300 万例急性有机磷中毒与 30 万例死亡，而幸存者中报告迟发性神经病的比例远低于 1%。

Pathophysiology

• 神经病靶酯酶的活性位点丝氨酸被磷酸化而受抑制，该酶现命名为 PNPLA6，是致神经病性有机磷化合物的主要分子靶点。
• 只有磷酸化后能发生老化即脱烷基的酯类才会引起轴索病，老化速率可预测其致神经病强度。
• 老化使酶加合物转为永久带电形式而无法复活，因此恢复依赖新酶的合成。
• 结构学病变为远端逆行性轴索病，最长与最粗的有髓纤维最先变性，形成长度依赖性分布。
• 轴索丢失后出现继发性脱髓鞘，重症病例的前角细胞与脊髓长上行传导束亦发生变性。
• 磷酸三邻甲苯酯是前体毒物，需经肝脏代谢活化为环状水杨素磷酸酯，后者才是直接致神经毒的代谢物。
• PNPLA6 功能缺失变异可引起遗传性痉挛性截瘫 39 型、Boucher-Neuhäuser 综合征及其他神经内分泌表型，说明该酶对轴索维持必不可少。

Clinical features

• 经过约 10 至 21 天的潜伏期后，患者出现远端对称性无力，多数病例自下肢开始。
• 足下垂与高抬腿步态是早期表现，暴露更严重时继而出现腕下垂。
• 踝反射早期消失，随着中枢传导束变性，弛缓期随后被痉挛、反射亢进与跖伸肌反应所取代。
• 感觉受累通常较轻，表现为远端麻木、针刺感与痛性痉挛，很少成为主要临床表现。
• 脑神经与自主神经功能一般保留，但罕有报道描述延髓肌无力与膀胱功能障碍。
• 重症病例进展为四肢瘫并伴呼吸肌无力，患者可能需要通气支持与轮椅。
• 具名并发症包括踝关节挛缩、压力性损伤、跌倒骨折、吸入性肺炎、抑郁与失业。

Diagnosis

• 诊断依据可信的暴露史、一至三周的潜伏期以及远端对称性运动神经病，目前尚无正式共识标准。
• 神经传导检查显示复合肌肉动作电位波幅降低而感觉电位相对保留，针极肌电图显示活动性失神经与慢性再支配。
• 淋巴细胞神经病靶酯酶活性降低曾用作研究性生物标志物，但尚未验证用于常规临床诊断。
• 存在中枢受累的患者，脊髓磁共振成像可显示后索与锥体束的 T2 高信号。
• 鉴别诊断包括吉兰-巴雷综合征与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，前者上升性、腱反射消失并伴蛋白细胞分离，后者复发缓解且对激素有反应。
• 其他需鉴别者包括压迫性或中毒性脊髓病、肌萎缩侧索硬化、铅与正己烷神经病、脊髓灰质炎、山黧豆中毒以及糖尿病远端多发性神经病。
• 轻症病例与缺乏毒理学服务的地区易延误识别，须从工作场所记录、食物来源与农药清单中追查暴露史。

Management

• 没有任何解毒剂能逆转已形成的神经病，阿托品联合肟类药物仅用于急性胆碱能危象，且不能预防本病。
• 处理首先包括脱离暴露、皮肤与衣物去污以及通知职业健康服务机构。
• 康复治疗结合物理治疗、踝足矫形器、牵伸与肌力训练，并进行跌倒风险评估。
• 痉挛状态使用口服巴氯芬或替扎尼定，局灶性痉挛可予 A 型肉毒毒素注射。
• 神经病理性疼痛对加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林或度洛西汀部分有效，因依赖风险应避免使用阿片类。
• 糖皮质激素、静脉免疫球蛋白与血浆置换均已尝试但无确切获益，也没有随机试验支持免疫治疗。
• 多数患者恢复不完全，在 12 至 24 个月内部分改善，仍遗留远端无力且长期失能风险高，1978 年的随访研究已证实这一点。

• 足下垂使用踝足矫形器与腓总神经功能性电刺激处理，配合助行器的步态训练可减少漫长恢复期内的跌倒。

Research and controversies

• 航空毒性综合征假说认为，含磷酸三甲酚酯的发动机油污染的座舱空气导致机组人员慢性神经系统症状，但证据仍有争议。
• 有机磷暴露与海湾战争疾病之间的关联已争论三十年，队列研究尚未确立因果关系。
• 淋巴细胞与血小板中的神经病靶酯酶活性正被评估为暴露生物标志物，但实验室间标准化仍然缺乏。
• 腺相关病毒介导的 PNPLA6 基因替代疗法正针对遗传性痉挛性截瘫 39 型开展临床前开发，尚未在中毒性神经病中试验。
• 神经病靶酯酶的小分子稳定剂正作为补充策略探索，尚无候选药物进入该适应证的临床试验。
• 轻型神经病是否被低估仍无定论，因为神经传导异常可能消退而患者仍诉持续乏力与行走困难。
• 各司法辖区对航空器座舱空气中磷酸三甲酚酯的限值不同，且尚无针对具神经毒性异构体的国际职业接触限值。