心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征
心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征（IM3OS）是一种罕见的免疫相关不良事件，免疫检查点抑制剂同时引发心肌、骨骼肌与神经肌肉接头的炎症。
它是检查点抑制剂毒性中最致命的类型之一，已发表病例系列中住院病死率约为 60%，且多在治疗最初数月内出现。
Terminology and classification
- 心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征是一种严重的免疫相关不良事件，免疫检查点抑制剂治疗同时触发心脏、骨骼肌与神经肌肉接头炎症。
- 该病也称为免疫检查点抑制剂相关心肌炎合并肌炎与重症肌无力重叠综合征，文献中使用 IM3OS、IMMMO 与 IM3O 等缩写。
- 此处的「重叠」指两种或以上免疫相关综合征同时或先后出现，并不意味着已经定义了独立的组织学疾病实体。
- ICD-10 与 ICD-11 均未为该重叠综合征设置类目，因此疾病编码需要分别使用心肌炎、肌炎与重症肌无力的编码。
- 最早被广泛认识的病例于 2016 年在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后报道，重叠模式于 2021 年被命名并系统复习。
- 它与孤立性检查点抑制剂心肌炎的不同在于骨骼肌与神经肌肉接头受累主导临床表现，且呼吸衰竭常见。
- 该综合征最好被视为肿瘤急症，需要肿瘤科、心脏科、神经科与重症监护共同管理，而不是普通肌痛的轻度延伸。
History
- 伊匹木单抗于 2011 年获批，程序性细胞死亡蛋白 1 抑制剂于 2014 年随后上市，迅速扩大了免疫相关不良事件的风险人群。
- 2016 年 Johnson 等人描述了两例联合检查点阻断后发生暴发性心肌炎的患者，二人均合并肌炎与重症肌无力样无力，且均已死亡。
- 2017 至 2020 年间，个案与小系列研究确认心肌炎、肌炎与重症肌无力可以同时出现，且常仅发生在一次或两次输注之后。
- Pathak 等人于 2021 年发表了 60 例的系统复习，确定了后来多数综述仍引用的人口学、临床与结局特征。
- Siu 等人于 2022 年复习了该重叠综合征，强调早期识别与积极免疫抑制可改变原本致命的病程。
- 国家级与学会指南现将心肌炎列为高级别免疫相关不良事件，并建议对接受检查点治疗且出现无力或呼吸困难的患者立即评估。
- 该重叠综合征还改变了实践，因为它表明单一免疫相关不良事件应促使主动寻找其他器官受累，尤其是肌肉与神经肌肉接头。
Epidemiology
- 该综合征罕见，检查点抑制剂心肌炎本身在治疗患者中发生率不足 1%，重叠模式只是其中一部分病例。
- 2021 年系统复习从个案报道与小系列中识别出 60 例，这一数字很可能低估真实频率，因为轻型或非典型病例不会被发表。
- 该综述中位年龄为 71 岁，67% 为男性，这部分反映了接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤与肺癌人群特征。
- 黑色素瘤约占 38%，其余为肺癌、肾细胞癌与其他肿瘤类型。
- 起病前给药的次数中位数为一次，多数病例发生在首次或第二次输注后，而非治疗数月之后。
- 许多检查点抑制剂心肌炎患者同时存在肌炎或重症肌无力，这种组合足够常见，因此心肌炎应促使进行神经肌肉评估。
- 联合检查点阻断的发生率高于单药治疗，而辅助与围手术期方案的日益使用可能增加暴露患者数量。
Pathophysiology
- 主流解释是横纹肌、心肌与胸腺组织共享抗原表达，使同一 T 细胞反应能够同时攻击多个器官。
- 阻断 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 会使自身反应性 T 细胞摆脱外周耐受，克隆扩增随后造成组织浸润与肌细胞坏死。
- 心内膜心肌活检通常显示淋巴细胞浸润，以巨噬细胞与 CD8 阳性 T 细胞为主，即使射血分数正常，传导组织也可能受累。
- 乙酰胆碱受体与肌肉特异性激酶抗体仅见于少数患者，因此血清阴性重症肌无力常见，抗体阴性不能排除该综合征。
- HLA 关联与其他遗传易感因素已有报道，但未得到一致重复，目前不推荐常规基因检测。
- 细胞因子释放、受损肌肉漏出的肌因子与全身炎症可能放大心脏损伤，并促成部分患者出现的快速血流动力学恶化。
- 重叠还可能反映心肌与骨骼肌共同的胚胎起源，以及胸腺在筛选对横纹肌抗原反应的 T 细胞中的作用。
Clinical features
- 疲劳、肌无力与肌痛是最常见的首发主诉，无力常为近端性并在数日内迅速进展。
- 心脏受累引起心悸、胸痛、呼吸困难、晕厥或心源性休克，心律失常或传导阻滞可能是最早征象。
- 眼肌与延髓肌无力表现包括上睑下垂、复视、吞咽困难、构音障碍与头下垂，且可能先于明显心肌症状出现。
- 呼吸衰竭可由膈肌肌炎、呼吸肌的重症肌无力样无力或二者共同引起，并可能需要紧急插管。
- 肌酸激酶通常显著升高，2021 年综述中均值约为每升 9600 单位，而肌钙蛋白在多数心脏受累患者中升高。
- 约 80% 患者的左心室射血分数保留，因此超声心动图正常不能排除心肌炎，也不应延误进一步检查。
- 病程可能呈暴发性，在首个症状出现后数小时内迅速进展为完全性心脏传导阻滞、室性心律失常、心源性休克或呼吸停止。
Diagnosis
- 任何接受检查点抑制剂的患者若出现新发无力、肌痛、上睑下垂、呼吸困难、胸痛或不明原因疲劳，均应怀疑该诊断。
- 初始检查包括心电图、肌钙蛋白、肌酸激酶、肝肾功能，以及怀疑心律失常时的持续心电监护。
- 怀疑心肌炎时使用超声心动图、心脏磁共振与心内膜心肌活检，活检可能用于排除暴发性心力衰竭的其他原因。
- 肌电图与神经传导研究显示肌病性或混合性改变，重复神经刺激或单纤维肌电图可支持神经肌肉接头疾病。
- 应送检乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶与抗横纹肌抗体，但临床表现严重时治疗不能等待结果。
- 用力肺活量、最大吸气负压与床旁吞咽评估至关重要，因为呼吸肌与延髓肌无力可迅速恶化。
- 鉴别诊断包括急性冠脉综合征、肺栓塞、脓毒症、电解质紊乱、他汀性肌病以及不伴重叠的孤立性检查点抑制剂心肌炎。
Management
- 怀疑该综合征时应立即停用检查点抑制剂，是否永久停用通常在恢复后决定。
- 应不延误地开始大剂量糖皮质激素，通常为静脉甲泼尼龙每公斤体重 1 至 2 毫克或每日 1 克冲击。
- 对重症肌无力或肌炎成分，尤其存在呼吸肌无力或延髓功能障碍时，应加用静脉免疫球蛋白或血浆置换。
- 对激素难治病例曾使用霉酚酸酯、他克莫司、环磷酰胺、利妥昔单抗或阿仑单抗等二线免疫抑制，但证据来自个案报道。
- 心脏支持可能需要为完全性心脏传导阻滞安装临时起搏、为心源性休克提供机械循环支持，以及为呼吸衰竭进行机械通气。
- 患者需要监测感染、高血糖、消化道出血及其他强化免疫抑制并发症，并常考虑抗微生物预防。
- 管理最好由包含肿瘤科、心脏科、神经科、重症监护、药学与康复的多学科团队实施，因为器官受累变化迅速。
Research and controversies
- 2021 年系统复习中院内死亡率约为 60%，死亡多由心源性休克、室性心律失常或呼吸衰竭导致。
- 幸存者可能恢复心脏与肌肉功能，但已有残留无力、传导异常与依赖免疫抑制的报道。
- 目前没有随机试验，现行建议基于病例系列、专家意见以及从其他免疫相关不良事件的外推。
- 每次给药前常规筛查心电图、肌钙蛋白或肌酸激酶能否改善结局仍未知，正在前瞻性研究中评估。
- 恢复后再次使用检查点抑制剂存在争议，决策取决于肿瘤预后、事件严重程度与替代治疗的可得性。
- 缺乏特异性 ICD 编码妨碍流行病学研究，需要登记系统与标准化病例定义来比较各中心的发生率与结局。
- 心脏与骨骼肌微小 RNA、HLA 分型、自身抗体谱与影像标志物等生物标志物正在研究，以期在严重损伤发生前识别最高风险患者。