甘油激酶缺乏症

甘油激酶缺乏症是一种罕见的 X 连锁先天性代谢缺陷，脂肪释放的甘油不能转化为 3-磷酸甘油，导致甘油在血液与尿液中蓄积，并在常规实验室检测中被误测为甘油三酯。

孤立型在成人中可能仅引起高甘油血症与假性高甘油三酯血症，而 Xp21 邻近基因的连续缺失则产生伴肾上腺发育不全、肌营养不良与发育迟缓的严重婴儿期综合征。

Terminology and classification

• 标准名称为甘油激酶缺乏症与孤立性甘油激酶缺乏症，高甘油血症与高甘油尿症描述的是生化表型而非独立疾病。
• 假性高甘油三酯血症是对甘油在基于甘油激酶的甘油三酯检测中被氧化所产生的高甘油三酯结果所给的误导性实验室标签。
• 孤立性甘油激酶缺乏症为 Orphanet ORPHA:408，复杂性甘油激酶缺乏症为 ORPHA:308993，Xp21 连续缺失综合征为 ORPHA:261476。
• ICD-10 对孤立型使用 E74.8，对连续缺失使用 Q99.8，ICD-11 则赋予孤立性甘油激酶缺乏症 5C51.1。
• 其他标识包括孤立性缺陷的 OMIM 307030、Xp21 缺失综合征的 OMIM 300679、MONDO:0018459、MedGen 82803、UMLS C0268418 与 Wikidata Q5572555。
• 传统上描述婴儿型、青少年型与成人型三种临床型，但它们构成由缺失范围与残余酶活性决定的连续谱。

History

• 甘油激酶缺乏症于 1970 年代后期被发现，当时描述了伴高甘油血症与甘油尿症的儿童，McCabe 及其同事于 1982 年在培养成纤维细胞中阐明了酶缺陷。^[1]
• 1985 年的细胞遗传学与分子研究显示，甘油激酶缺乏症可由 Xp21 区域缺失引起，从而将该酶缺陷与邻近的杜氏肌营养不良及肾上腺发育不全联系起来。
• Francke 及其同事于 1987 年证明先天性肾上腺发育不全、肌病与甘油激酶缺乏症可通过分子缺失同时发生，确立了连续基因综合征模型。^[2]
• GK 基因于 1990 年代初期被克隆，1996 年的突变分析显示孤立性缺陷可临床静默，也可引起严重精神运动迟滞、骨发育不良与癫痫。^[3]
• 1997 年建立的小鼠模型再现了生长迟缓、脂肪代谢改变、自主性糖皮质激素分泌与新生儿死亡，支持该酶的直接代谢作用。^[4]
• 2020 年的一项成人病例系统综述汇集了 15 篇文章中的 39 例患者，2025 年的一篇报告描述了伴肾上腺危象与神经肌肉受累的严重新生儿 Xp21 缺失。^[5]

Epidemiology

• 尚无基于人群的患病率测定，Orphanet 将孤立型与复杂型的患病率均记为未知。
• 孤立性甘油激酶缺乏症罕见，2020 年系统综述仅找到 39 例已发表对象，其中许多是因疑似高甘油三酯血症而接受检查的成人。
• 复杂性甘油激酶缺乏症的报告多于孤立型，已描述 Xp21 连续缺失 100 余例，因为肾上腺与肌肉表型促使进行基因检测。
• 由于遗传方式为 X 连锁隐性，患者几乎全为男性，杂合女性甘油代谢通常正常，但 X 失活偏倚可产生轻度生化改变。
• 成人病例很可能诊断不足，因为高甘油血症无症状，并被误认为对他汀无效的真性高甘油三酯血症。
• 本病全球分布，未见公认的奠基者人群，报告家系过少，无法估计地区差异。
• 2024 年一篇甘油代谢综述估计人群患病率约为百万分之一，与已发表孤立型病例数量很少相符。
• 一项针对 1,056 名法裔加拿大人的群体筛查发现 5 名男性高甘油血症患者，并在其亲属中确认 18 名患病男性，说明在奠基者人群中可检出轻型成人病例。

Pathophysiology

• 甘油激酶催化依赖三磷酸腺苷的甘油磷酸化生成 3-磷酸甘油，这是甘油进入糖酵解或糖异生的第一步。
• 脂肪组织脂解持续释放甘油，因此酶缺陷导致其在血浆蓄积并经尿排出，在尿中作为渗透活性溶质。
• 在缺乏磷酸化的情况下，甘油不能用于肝糖异生，这在禁食或疾病期间尤为关键，可引起低血糖与代谢性酸中毒。
• 多数临床生化分析仪通过甘油激酶偶联反应测定甘油三酯，因此过量甘油被报告为甘油三酯，产生对降脂药物抵抗的假性高甘油三酯血症。
• 复杂型缺陷源于连续缺失，同时移除 GK 与 DMD、NR0B1，有时还有 IL1RAPL1，产生甘油激酶缺乏、杜氏肌营养不良、肾上腺发育不全与智力障碍的组合。
• 残余酶活性部分解释了表型差异，具有残余活性的剪接位点与错义变异往往产生轻度成人型。^[6]

Clinical features

• 婴儿期复杂型缺陷在新生儿期以肾上腺危象、低血糖、呕吐、脱水、肌张力低下及有时癫痫发作起病，若不补充类固醇可致命。
• 伴 Xp21 缺失的男婴还可表现运动里程碑延迟、腓肠肌假性肥大、肌酸激酶升高与符合杜氏肌营养不良的肌营养不良性活检。
• 青少年型缺陷在禁食或合并感染时引起反复呕吐、腹痛、嗜睡、代谢性酸中毒与低血糖，部分伴生长迟缓与骨发育不良。
• 成人型通常无症状，常在常规血脂检测报告高甘油三酯且对饮食或他汀无效、而胆固醇与载脂蛋白 B 正常时被发现。
• 甘油尿症可无症状，尽管大量渗透负荷可引起多尿，部分成人报告与酶缺陷关系不确定的疲劳或运动不耐受。
• 复杂型病例还可表现伴色素沉着的肾上腺功能不全、失盐、智力障碍、行为问题，以及儿童后期出现脊柱侧弯或挛缩。

Diagnosis

• 诊断需通过气相色谱-质谱或特异性酶法直接测定血浆或尿中的甘油，因为常规甘油三酯检测无法区分甘油与甘油三酯。
• 高甘油三酯结果与正常胆固醇、正常载脂蛋白 B、正常脂蛋白电泳及无乳糜微粒血症之间的显著矛盾提示假性高甘油三酯血症。
• GK 测序联合缺失与重复分析可确认诊断，怀疑 Xp21 连续缺失时需行 MLPA 或染色体微阵列。
• 复杂型男婴需进行肾上腺评估，包括晨皮质醇、促肾上腺皮质激素、肾素与电解质，并检测肌酸激酶及进行抗肌萎缩蛋白病的心脏评估。
• 对不明原因低血糖、失盐、肾上腺功能异常或有杜氏肌营养不良家族史的新生儿，即使尚无甘油结果，也应检测 Xp21 缺失。
• 鉴别诊断包括家族性高甘油三酯血症、脂蛋白脂肪酶缺乏症、先天性肾上腺发育不全、杜氏肌营养不良、有机酸血症与糖异生障碍。

Management

• 目前无酶替代或基因治疗，因此处理针对代谢后果，尤其是禁食期间的低血糖与复杂型中的肾上腺功能不全。
• 患者应避免长时间禁食，携带书面应急方案，并在呕吐或发热性疾病时及早接受静脉葡萄糖，以预防低血糖与酸中毒。
• 肾上腺功能不全以氢化可的松替代糖皮质激素、氟氢可的松替代盐皮质激素，应激时增加剂量，并教育使用应急注射氢化可的松。
• 高甘油血症本身无需治疗，假性高甘油三酯血症不应处方降脂药物，因为所报告的甘油三酯并非真实的脂质危险因素。
• 复杂型病例应由包括内分泌科、神经科与心内科的多学科团队监测生长、发育、抗肌萎缩蛋白病的心脏功能与骨骼健康。
• 遗传咨询应说明 X 连锁隐性遗传、为母亲及高危女性亲属提供携带者检测，并讨论再次妊娠时的产前或新生儿检测。
• 肾上腺功能不全在发热、呕吐或手术时需应激剂量的氢化可的松，并随身携带应急卡与可注射氢化可的松，因为未被识别的肾上腺危象可致命。
• 在复杂性 Xp21 缺失中，抗肌萎缩蛋白病心肌病的心脏监测应自儿童期开始并持续至成人期，肌无力进展时还需监测呼吸功能。

Research and controversies

• 2020 年的诊断评分旨在帮助脂质专家将甘油激酶缺乏症与真性高甘油三酯血症区分开并避免不必要治疗，但尚未经过前瞻性验证。^[5]
• 为何部分酶活性缺失的成人始终无症状而另一些出现阵发性代谢危象仍无法解释，修饰基因或环境应激是可能的因素。
• 识别假性高甘油三酯血症是公共卫生问题，因为被误标的患者可能因一种并无动脉粥样硬化风险的状况而接受他汀、贝特类药物甚至血浆分离。
• 新生儿筛查项目目前未纳入甘油激酶缺乏症，干血斑甘油测定是否具有成本效益仍未知。
• Xp21 缺失大小与表型的相关性并不完美，关于不一致的同卵双生与同胞的报告提示还存在表观遗传或环境影响。
• 成人长期结局数据稀少，需要前瞻性队列来确定代谢失代偿风险、慢性甘油尿症的肾脏影响与最佳随访间隔。