葡萄糖转运体1型缺陷综合征

葡萄糖转运体 1 型缺陷综合征是一种罕见的遗传性神经代谢病，葡萄糖无法有效穿过血脑屏障，尽管血糖正常，大脑仍长期缺乏其主要燃料。

本病通常在婴儿期以癫痫发作、发育迟缓与脑脊液葡萄糖浓度降低起病，并且是少数可治疗的遗传性癫痫之一，因为生酮饮食可为大脑提供替代燃料。

Terminology and classification

• 标准名称为葡萄糖转运体 1 型缺陷综合征，缩写为 GLUT1-DS，人名病名 De Vivo 病以致敬 1991 年首次描述本综合征的神经病学家。
• ICD-10 将其置于 E74.8（碳水化合物的其他特指代谢障碍），ICD-11 在葡萄糖转运障碍组内赋予专码 5C61.5。
• 其他标识包括 OMIM 606777、Orphanet ORPHA:71277、MONDO:0011724、GARD 0009265、UMLS C1847501、GeneReviews NBK1430 与 Wikidata Q1485893。
• 经典型 GLUT1-DS 合并早期癫痫、认知障碍与运动障碍，而较轻的等位基因表型包括阵发性运动诱发性运动障碍与孤立的眼-头运动。
• 本病归类为代谢性癫痫而非结构性或自身免疫性癫痫，属于更广义的血脑屏障转运缺陷组。
• Glut1DS2 一词有时用于不伴癫痫的阵发性运动障碍表型，由于认知与影像正常，该型可多年未被诊断。

History

• De Vivo 及其同事于 1991 年在《新英格兰医学杂志》报告首批两例患者，描述持续性低糖脑脊液伴癫痫与发育迟缓，并将该缺陷命名为血脑屏障葡萄糖转运障碍。^[1]
• 致病基因 SLC2A1（染色体 1p34.2）于 1990 年代后期被识别，GLUT1 蛋白单倍剂量不足成为公认机制。
• 2000 年代生酮饮食从无奈之选转为首选治疗，前瞻性系列显示早期治疗可改善癫痫与发育。
• 对阵发性运动诱发性运动障碍与阵发性眼-头运动的认识使表型超出癫痫范围，并表明认知正常不能排除诊断。^[2]
• 2020 年国际 Glut1DS 研究组发布了涵盖诊断、饮食构成、监测与向成人过渡的现状与建议，现已成为实践的主要参考。^[3]
• 一项替庚酸甘油三酯的随机 3 期试验报告，对阵发性运动事件无优于安慰剂的疗效，开放标签延长期因缺乏有效性而提前终止。^[4]

Epidemiology

• 估计出生发病率约为 1/90,000 至 1/24,300，相应的美国患病率估计为 3,000 至 7,000 人。
• Orphanet 记录的患病率等级为每 100 万人 1 至 9 例，低于基于发病率的估计，因为轻型表型被发现不足。
• 约 90% 的患者携带新发 SLC2A1 变异，其余以常染色体显性方式遗传自患病或嵌合体父母。
• 约 10% 至 15% 的临床典型患者未检出致病变异，这一群体中内含子、调控区或拷贝数改变可能被标准检测遗漏。
• 本病在两性中发生率相同，已在所有主要祖先人群中报告，无奠基者效应。
• 由于表型与脑性瘫痪、难治性儿童癫痫及线粒体病重叠，真实患病率可能高于基于门诊的系列。
• 2024 年的一项全球建模研究估计全球约有 105,000 例患者，发病率为每 10 万活产 1.65 至 2.2 例，高于早期基于门诊的估计。
• GLUT1 缺乏症基金会指出真实患病率至少为 1/24,000，这意味着多数患病儿童仍未获诊断，成人神经科医师面对不明原因的阵发性症状时应考虑本病。

Pathophysiology

• GLUT1 是由 SLC2A1 编码的十二次跨膜葡萄糖转运体，是葡萄糖经血脑屏障内皮细胞由血液进入脑的主要载体。
• 大脑依赖持续葡萄糖供应，正常情况下脑脊液葡萄糖浓度约为血浆值的 60%，因此脑脊液葡萄糖降低是本病的生化标志。
• 功能丧失性变异减少屏障处的转运体数量，产生慢性能量衰竭，在婴儿期大脑快速生长阶段损害最重。
• 错义变异可能保留部分转运活性，与较晚起病及阵发性运动障碍相关，而无义及非错义变异往往导致更早、更重的疾病。^[5]
• 长期燃料剥夺损害蛋白合成与髓鞘形成，这解释了小头畸形、认知迟缓、共济失调与非癫痫性运动障碍。
• 酮体通过单羧酸转运体进入大脑，从而绕过该阻滞，因此酮症可恢复葡萄糖已无法提供的能量供应。

Clinical features

• 约 90% 的患者出现癫痫发作，多在生后两年内起病且常为首发表现，发作类型可为局灶性、全面性或混合性，并常发生癫痫持续状态。
• 发育迟缓、智力障碍、表达性言语受损与小头畸形常见，并在 1 岁后更为明显。
• 运动障碍包括共济失调、肌张力障碍、舞蹈症与阵发性运动诱发性运动障碍，在已发表的运动障碍系列中约三分之一以此为首发症状。^[5]
• 婴儿期阵发性眼-头运动表现为快速多方向眼球偏斜伴头转向，是有用的早期线索，可先于癫痫出现。^[2]
• 许多患者在餐间被描述为易激惹或嗜睡，长时间禁食、胃肠炎或麻醉可诱发癫痫、嗜睡及类似低血糖的恶化。
• 晚期诊断而存活的成人常有轻度智力障碍、动作性震颤、痉挛或脊柱侧弯，部分患者完全无癫痫发作。

Diagnosis

• 关键检查是禁食四至六小时后测定脑脊液葡萄糖，低于 2.2 mmol/L 或脑脊液与血糖比值低于 0.4 支持诊断。
• 脑脊液乳酸、蛋白与细胞计数正常，可将本病与脑膜炎、线粒体病及其他低脑脊液葡萄糖原因区分开。
• 用标记葡萄糖测定的红细胞葡萄糖摄取在多数患者中降低约一半，在专业实验室仍是有效的功能确认试验。
• SLC2A1 测序联合缺失与重复分析是确认性基因检测，父母检测可区分新发与遗传性变异。
• 脑电图常异常但无特异性，脑磁共振成像通常正常或仅示轻度萎缩，两者均不能排除诊断。
• 鉴别诊断包括脑性瘫痪、早发性癫痫性脑病、儿童交替性偏瘫、线粒体病、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症及心因性阵发事件。

Management

• 生酮饮食是一线治疗，通常以脂肪比碳水化合物加蛋白为 3 比 1 或 4 比 1 的比例开始，并逐步滴定，由营养师密切监督。
• 多数患者癫痫发作明显减少，许多人达到无发作，且越早开始治疗与更好的认知与运动结局相关。
• 饮食期间的监测包括生长、血脂、肉碱、电解质、用于筛查结石的肾脏超声、骨密度与必需脂肪酸状态。
• 急性疾病时需避免禁食、及早给予含葡萄糖的静脉液体并备有书面应急方案，因为感染或脱水可诱发癫痫持续状态。
• 替庚酸甘油三酯对阵发性运动事件无效，二氮嗪在单例观察中报告可改善症状，乙酰唑胺在小系列中显示较好反应。^[6]
• 向成人过渡的医疗必须处理饮食依从性、妊娠、驾驶、就业及未被识别的阵发事件风险，并为计划生育的家庭提供遗传咨询。
• 2020 年国际建议推荐婴儿期采用 3 比 1 或 4 比 1 的生酮比例，成人可降低比例，经典饮食不能耐受时可用改良阿特金斯饮食替代。
• 青少年期依从性常下降，由营养师、神经科医师与心理师参与的结构化过渡计划可提高成人期治疗的坚持率，并预防可避免的代谢失代偿。

Research and controversies

• 替庚酸甘油三酯试验的阴性结果说明，一种看似合理的替代燃料并不会自动转化为临床获益，也使关注重新回到生酮策略与依从性支持。^[4]
• 2026 年综述的替代与辅助治疗包括改良阿特金斯饮食变体、静脉乳酸钠、乙酰唑胺、唑尼沙胺与间断葡萄糖给药，但证据基础仍小而异质。^[7]
• 轻度或晚期诊断的成人是否能从开始生酮饮食中获益尚不确定，回顾性报告描述运动障碍与疲劳有所改善。
• 基因治疗与酮酯补充正处于临床前研究阶段，两者均未进入常规临床使用。
• 目前尚无新生儿筛查，因为缺乏可靠的干血斑生物标志物，诊断仍依赖临床怀疑与脑脊液分析。
• 关于骨骼健康、数十年高脂饮食的心脏影响及妊娠结局的长期数据仍然稀少，国际登记系统正试图填补这些空白。